[发明专利]一种芳香类化合物作为制备Caspase 3抑制剂的用途

说明书

技术领域

本发明属于微生物药物领域，特别涉及一种芳香类化合物作为制备Caspase3抑制剂的用途，还涉及该类化合物一种新的来源和制备方法。

背景技术

细胞凋亡(Apoptosis)又称程序性细胞死亡，是一种基因控制的细胞自主性的死亡过程，在胚胎发育、生物体内环境稳定、防御外在及内在伤害等方面起非常重要的作用。细胞凋亡的失衡会给人类带来一系列疾病，如神经退行性疾病(如阿尔茨海默氏症(AD)、帕金森症、亨廷顿氏症)、缺血症状(如中风、心肌梗塞)与细胞凋亡过度相关，自身免疫系统的紊乱以及癌症则与细胞凋亡减弱相关等。

在凋亡启动及执行过程中，有一大类半胱氨酸特异性酶切天冬氨酸蛋白酶家族——Caspase(cysteine aspartyl-specific proteases)起着非常重要的作用。目前从哺乳动物在已经被发现Caspase的成员总共有14个，其中人体内发现的11个。根据它们的结构同源性、功能和底物特异性的不同，可将其分为免疫反应组(Caspase 1，4，5，13)、凋亡启动组(Caspase 2，8，9，10)以及凋亡执行组(Caspase 3，6，7)。细胞凋亡的发生是一个复杂的Caspase家族引导的蛋白酶级联反应过程。平时它们以无活性的原酶(procaspase)形式存在，当凋亡信号刺激时，原酶(procaspase)特异性Asp残基处被剪切后激活，释放出α和β两个亚基，然后组成α₂β₂四聚体，成为有活性的Caspase，并识别有活性底物。处于凋亡通路上游的Caspase都在特异的Asp残基处被剪切后激活其下游的Caspase，形成Caspase级联反应，将凋亡信号逐级传至凋亡底物。

在Caspase介导的细胞凋亡中，虽然不同细胞或不同信号所诱发的凋亡过程中参与的Caspase各不相同，但Caspase 3处于凋亡途径的下游，是细胞凋亡蛋白酶级联反应的必经之路，是凋亡的关键酶和执行者。另外，与其他Caspase相比，Caspase 3在几乎所有组织器官中的具有高表达和高催化性，因此Caspase 3有望 成为新的治疗靶标，其抑制剂的研发引起广泛关注。无论是可逆还是不可逆的Caspase 3肽类抑制剂已经在中风、心肌缺血、肝病以及颅脑损伤等动物模型中显示较好活性。

Caspase 3的酶切识别位点的特异性氨基酸序列为-(P4)DXXD(P1)-，特别是-DEVD-。基于此原理，人工合成的Caspase 3肽类抑制剂有Ac-DEVD-fmk、Ac-DEVD-CHO、二肽天冬氨酸氟甲基酮类衍生物、Ac-DNLD-CHO、z-DIPD-fmk等，以及针对P1的天冬氨酸位点的肽类抑制剂天冬氨酸醛的5-溴代烟碱衍生物。另外也发现少量非肽类的抑制剂，如N-亚硝酸苯胺、二硫代氨基甲酸盐等。Caspase 3抑制剂的研究虽然取得了一定的进展，但大多数局限于一些肽类或类肽化合物，虽然这些肽类抑制剂具有较强的抑制活性及较高的选择性，但它们药代动力学方面的因素使其不能在临床广泛应用。近年来，从天然产物和合成化学品中筛选寻找小分子Caspase 3选择性抑制剂受到人们的普遍重视，是发现新的治疗神经退行性疾病(如阿尔茨海默氏症(AD)、帕金森症、亨廷顿氏症)、缺血症状(如中风、心肌梗塞)药物的重要途径之一。

发明内容

为了解决上述现有技术中存在的不足之处，本发明的首要目的在于提供一种来源于红树林的链霉菌061316(Streptomyces sp.)、具有如式(I)所示结构的芳香类化合物，作为制备Caspase 3抑制剂的用途。

本发明的目的通过下述技术方案来实现：一种具有如式(I)所示结构的芳香类化合物，作为制备Caspase 3抑制剂的用途，

其中R₁为H且R₂为H；或R₁+R₂＝CO。

所述Caspase 3抑制剂应用于制备治疗因Caspase 3过度表达引起的神经退行性疾病、缺血症或败血症的药物。

所述神经退行性疾病为阿尔茨海默氏症、帕金森症或亨廷顿氏症；所述缺血症为中风或心肌梗塞。

所述芳香类化合物是通过链霉菌(Streptomyces sp.)061316发酵分离得到；