[发明专利]2-丙烯酰X基-3-取代苯基丙酸类化合物及其用途

说明书

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及2-丙烯酰X基-3-取代苯基丙酸类化合物及其用途。

背景技术

常染色体显性多囊肾病(autosomal dominant polycystic kidney disease，ADPKD)是较为常见的遗传性肾病。ADPKD病理特征主要为双肾形成多个大、小不等的液性囊肿，并不断长大，导致肾脏的结构和功能破坏，最终引起肾脏功能衰竭。60岁时，50％患者发展至终末期肾病(ESRD)，需要长期透析或肾移植。除累及肾脏外，ADPKD还可引起肝囊肿、颅内动脉瘤、心瓣膜异常等器官损害。目前其发病机制尚未完全阐明，也无有效的治疗措施。

补体(complement，C)是存在于动物血清中，具有类似酶活性的一组蛋白质，按其发现先后分别命名为C1(q、r、s)、C2…..C9。补体并非单一分子，包括30余种可溶性蛋白和膜结合蛋白，故称为补体系统。血清的补体是无活性的，需要激活后才能发挥免疫效应。主要有三种激活途径，即经典途径(最先被人们认识)、MBL途径、旁路途径(图1，参见Turnberg D，Cook HT.Complement and glomerulonephritis：new insights.Curr Opin Nephrol Hypertens.2005；14(3)：223-8)。由图1可以看出，C3成分是补体反应的核心，为三条激活途径的必经之处。C3必须在C3转化酶的作用下，才能裂解出参与后续补体激活途径的活性成分C3b。

(R)-O-(3，4-二羟基肉桂酰)-3-(3，4-二羟基苯基)乳酸，俗名迷迭香酸(rosmarinic acid)，是肉桂酸和3，4二羟苯基乳酸形成的酯类，主要存在于唇形科、紫草科、葫芦科、椴树科、伞形科的多种植物中。迷迭香酸具有多种药理活性，如抗氧化、抗炎、免疫调节、抗血小板聚集及抗血栓等。值得关注的是迷迭香酸通过抑制补体途径中的C3转化酶而发挥免疫调节作用(Pangburn MK，et al.Inhibition of complement by covalent attachment of rosmarinic acid to activated C3b，Biochem.Pharmacol.1999，57，1439-1446.)。

迄今，国内外未见有关迷迭香酸用于治疗多囊肾病的报道。国内外也尚未见有关补体参与多囊肾病的发病机制的报道。

发明内容

本发明的目的在于提供2-丙烯酰X基-3-取代苯基丙酸类化合物，及其在制备治疗多囊肾病药物中的应用。

最近，本发明人通过尿糖蛋白质组学研究发现，多囊肾病患者尿液中6种补体成分发生明显改变。这些补体成分分别是补体B因子、补体C1RL、SERPING1(补体C1的抑制剂)、补体C9、CD59(补体C9的抑制剂)和CD55(C3转换酶抑制剂)。这反映在ADPKD患者肾组织中这些补体蛋白存在明显差异表达，进一步研究表明补体参与的免疫反应在多囊性肾病的发生、发展中起重要作用。本发明基于迷迭香酸通过抑制补体途径中的C3转化酶而发挥免疫调节作用的报道，首先研究了迷迭香酸用于治疗多囊肾病的临床效果。

继而，本发明基于迷迭香酸的化学结构，针对C3转化酶设计新颖、特异性抑制剂，阻断C3转化酶的催化活性，阻断补体系统参与的免疫调节效应；基于C3转化酶抑制剂设计药物，开发ADPKD治疗药物。

本发明提供了一类新的2-丙烯酰X基-3-取代苯基丙酸类化合物。

本发明所述的2-丙烯酰X基-3-取代苯基丙酸类化合物，其结构式如式I所示。

式I中：R₁为氢，C1-C6直链或支链的饱和或不饱和烷基，C3-C7饱和或不饱和环烷基，或芳香基Ar；

R₂为氢，C1-C6直链或支链烃基、羟基，C1-C4烷氧基，C1-C4不饱和烃氧基、羧基、酯基，C1-C6羧基烷氧基，C1-C6酯基烷氧基，C1-C6羧基烷基，C1-C6酯基烷基、氰基、硝基、氨基、羟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、巯基，或C1-C4酰基；

C-2构型选自R或S；

X为O或NH；

Ar为5-7元芳(香)环基，取代的5-7元芳(香)环基，5-7元芳(香)杂环基，取代的5-7元芳(香)杂环基，并合5-7元芳(香)杂环基的5-7元芳(香)环基，或取代的并合5-7元芳(香)杂环基的5-7元芳(香)环基；