[发明专利]一种控释制剂

说明书

技术领域

本发明涉及一种控释制剂。更具体地说，本发明涉及一种综合性能改善的被外覆控释衣膜包覆的控释制剂特别是零级释放的控释制剂，该控释制剂的外覆于含有药物的芯料的聚合物控释衣膜中含有以单分子状态和/或者以胶束状态分散的水溶性的每葡萄糖单元上羟基平均被取代数(或DS)不低于5的环糊精衍生物。本发明还涉及一种控释制剂的制备方法。

背景技术

一些水不溶性聚合物在控释制剂，特别是零级释放的控释制剂中通过包衣控制药物释放。由于聚合物的水不溶性，常常需要在衣膜中形成微孔来改善控释衣膜的通透性(permeability)以利于水分的渗透及药物的释放，特别是药物的溶解性偏低及制剂总表面积较小时。

至今，这类技术有三类代表，现分别简述如下。

一是以US4629619为代表的：此类技术把水溶性的致孔剂分散并混悬于含有水不溶性聚合物的有机溶剂中，通过包衣使水溶性物质存在于水不溶性聚合物的衣膜中，此衣膜中的水溶性的致孔剂在消化道中被消化液溶解形成较大的微孔。此技术的缺陷之一在于制剂成型时使用了有机溶剂。有机溶媒的大量使用，工艺将存在明显局限性：①不安全，有易燃易爆性；②毒性，对环境和操作人员的健康存在危害；③溶煤价格昂贵且回收困难。因此产业化设备必须配套防爆系统、空气污染监测系统和溶媒回收系统。工艺上的缺点是包衣液粘度大，固含量低，包衣过程费时耗能，且必须控制产品中有机溶媒的残留量。

二是以US5472712及US5639476为代表的：此类技术把水溶性的致孔剂溶解于含有水不溶性聚合物的水分散体(Aqueous polymeric dispersion)中，通过包衣使水溶性物质存在于水不溶性聚合物的衣膜中，此衣膜中的水溶性物质在消化道中被消化液溶解形成很小的微孔。此技术的优点在于避免了使用有机溶剂。但也有诸多缺陷：水溶性致孔剂以单分子形式存在衣膜中，微孔的孔径大小受制于水溶性致孔剂的分子大小，而绝大多数水溶性致孔剂的分子大小与绝大多数药物分子大小相差无几，甚至更小，故不利于大多数的药物的穿透，可应用的药物种类及数量受限制。而且，当包衣膜的通渗性可以满足实际应用要求时，特别是药物的溶解性偏低及制剂总表面积较小时，其机械强度非常弱；另外，实际可用的包衣膜生产时不易控制，生产重现性相对较差。

三是US6974591为代表的：此类技术一般地把不溶于水但可溶于酸性或碱性的消化液的致孔剂分散并混悬于含有水不溶性聚合物的水分散体(Aqueous polymeric dispersion)中，通过包衣使致孔剂存在于水不溶性聚合物的衣膜中，此衣膜中的致孔剂在消化道中被消化液溶解形成较大的微孔。此技术一定程度地结合了前两类技术的优点，也一定程度地克服了前两类技术的缺点。但此技术的缺陷也不少：如，1)、微孔的形成或致孔剂的溶解受制于消化液的酸性或碱性的强弱或pH值的高低及消化液量的多少，然而，患者的消化液的pH值的高低及消化液量的多少常常变化不定，影响其因素非常多，如患者的体质、身体状况、饮食，再如患者在一天中不同时间内因生理节律等因素的影响，消化液的pH值的高低也不同；甚至，消化道蠕动功能的强弱也较大地影响于微孔的形成或致孔剂的溶解，消化道蠕动功能的强弱同样受较多因素如患者的体质、身体状况、饮食及生理节律等的影响。2)、微孔的形成或致孔剂的溶解需要相对较长的时间，药物的释放表现出相对较长的时滞性。3)、制剂的药物释放(生产)重现性或/和贮藏稳定性较差。此技术还使用一些消化液可溶但水不溶的聚合物作为致孔剂。这些聚合物致孔剂与消化液不溶性的聚合物衣膜材料通常大多数表现为部分相容和完全相容。当两种聚合物相互接触时，首先在界面处相互湿润，然后两相大分子链段通过热运动而相互扩散，扩散的结果，使得两种聚合物在界面两边产生明显的浓度梯度。这种具有明显浓度梯度的区域构成了两相间的界面层。界面层的厚度主要决定于两种聚合物的相容性。随着相容性的增加，扩散程度提高，相界面越来越模糊，界面层厚度越来越大，以致最终相界面完全消失，成为均相共混物，达到完全相容(聚合物合金的相容性与增容，青岛大学学报，1995年5月，第10卷，第1期，第91页)。正是由于聚合物间的这种相互扩散渗透，结果大分子的致孔剂与控释衣膜间的界面随时间的延长变得越来越模糊，可形成的微孔也随时间的延长变得越来越模糊，孔径大小也变得不恒定，从而使药物的释放行为变得不稳定，药物释放贮藏稳定性变差。然而，二者完全不相容时，又会造成粒状的致孔剂也将成为衣膜中的应力集中点，成为衣膜中的薄弱环节，使衣膜机械强度大幅降低。