[发明专利]替卡西林二钠水合物及其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体地说是提供抗菌药物——替卡西林二钠水合物及其制备方法和用途。

背景技术

替卡西林二钠(Ticarcillin disodium)(2S，5R，6R)-6-[[(2R)-羧基-3-噻吩基乙酰]氨基]-3，3-二甲基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环[3.2.0]庚烷-2-羧酸二钠盐，为半合成青霉素，对绿脓杆菌有高效，比羧苄西林强2～4倍。对临床分离的耐药性绿脓杆菌产生的β-内酰胺酶稳定，但易受大肠杆菌、奇异变形杆菌以及个别绿脓杆菌菌株产生的β-内酰胺酶所破坏，对革兰氏阳性菌的作用小，为氨苄西林的1/20～1/10。和庆大霉素、多粘菌素合用，对绿脓杆菌有协同作用。口服不吸收，肌肉或静脉注射后血浓度达峰快。临床治疗绿脓杆菌感染，有效率可达90％左右，对人体的耐受性好。临床用于治疗败血症、烧伤和手术切口等浅表性继发感染、扁桃体炎、呼吸系统感染、脓胸、胆道感染、腹膜炎、呼吸、妇科感染、肾盂肾炎、膀胱炎等泌尿系统感染，也用于白血病和恶性肿瘤患者的继发性感染，对伤寒的治疗也有较好的效果。铜绿假单胞菌易对本品耐药。

目前，公开的文献仅报道了替卡西林二钠(Ticarcillin disodium)(C₁₅H₁₄N₂Na₂O₆S₂，分子量：428.39，CAS号：4697-14-7)，到目前为止，国内外尚没有公开的文献报道本发明的替卡西林二钠水合物及其制备方法和用途。

发明内容

本发明所涉及的是抗菌感染药物替卡西林二钠水合物及其制备方法和用途，其分子式为C₁₅H₁₄N₂Na₂O₆S₂·nH₂O，n＝0.5～1.2之间的数字，包括0.5、1、1.2等。

本发明获得的含有结晶水的替卡西林二钠，令人惊奇的是，含结晶水的替卡西林二钠引湿性远低于含有不结晶水的替卡西林二钠，含有结晶水的替卡西林二钠比不含结晶水的更能稳定的存在，便于储存和运输，易于制成制剂。此外，无水物的潮解使得在处理时要隔绝空气防止粘连等，而水合物具有良好的滑动性，从而改善制剂的可操作性。

令人惊奇的是，特征性的，本发明的水合物的热分析(TG-DSC或者TG-DTA)图谱的失重平台下具有对应的吸热峰，热分析图谱显示出替卡西林二钠结晶水合物，如替卡西林二钠0.5水合物、替卡西林二钠1水合物等。

本发明的替卡西林二钠结晶水合物能稳定存储。将替卡西林二钠水合物和无水物样品进行引湿性试验：取替卡西林二钠无水物和本发明的水合物约5g，置于干燥恒重的表面皿中，精密称重，25℃、相对湿度为70％，分别于试验0h和10h取样，计算引湿增重的百分率，结果显示，无水物引湿性比本发明的水合物都高得多，本发明的替卡西林二钠结晶水合物能更好地稳定存储结果。在RH75％、10℃条件下，将替卡西林二钠结晶水合物样品密闭与西林瓶中进行6个月的加速稳定性试验，替卡西林二钠HPLC法测定含量与纯度的条件：C18(250mm×4.6mm，5μm)乙腈-磷酸盐缓冲液(取13.8g磷酸二氢钠加水1000ml使溶解，用磷酸或10mol/L氢氧化钠调节pH值约至4.3)(8∶92)为流动相；检测波长为220nm，柱温为室温，流速1ml/min，测定发现，其含量基本不变、有关物质物无明显增加。试验结果说明本发明的替卡西林二钠水合物具有良好的存储稳定性。

替卡西林二钠水合物的制备包括如下方法：