[发明专利]环糊精-脂肪族聚酯-磷脂酰乙醇胺接枝聚合物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种环糊精-脂肪族聚酯-磷脂酰乙醇胺接枝聚合物及其制备方法。

背景技术

环糊精是从淀粉得到的六个以上D-吡喃葡萄糖单元以1，4-糖苷键首尾连接而成的大环化合物，常见的α-、β-和γ-环糊精分别有6、7和8个葡萄糖单元。由于每个吡喃葡萄糖单元都是C₁椅式构象，整个分子呈截顶圆锥状腔体结构。所有的仲羟基即葡萄糖单元的6位羟基构成了截锥状结构的主面。内腔表面由C₃和C₅上的氢原子和糖苷键上的氧原子构成，故内腔呈疏水环境，外侧因羟基的聚集而成亲水性(靳惠，李芳，顾峻岭，傅若农，刘玉，戴荣继，分析化学，1996，24(12)：1387)。这一独特的两亲性结构可使环糊精作为“主体”包结不同的疏水性“客体”化合物。环糊精的独特结构使它们能够与多种物质形成主客结构或形成包接复合物。环糊精广泛应用于制药，可以防止药物挥发、增加溶解度、提高生物利用度、延长药物半衰期、提高药效、降低药物刺激性毒性、副作用、掩盖不良气味等(Fujiwara T，TanakaN，Kobayashl S.Chem.Lett.，1990：739)。

环糊精在医药上的应用最主要的体现是其出色的“包埋”作用，即利用其中空的性质，将一些具有强烈苦味、辛辣味或刺激性气味的化学药物“吸收”进入其中空囊体中，使之成为一种无味粉末。其次，环糊精还可以吸附鱼油、维生素E、维生素A与β胡萝卜素等油状物质，并使其成为粉末剂，从而大大拓展了它们的应用领域。

另外，环糊精能产生立体位阻层，从而减弱血中各种成分的作用，特别是血浆蛋白的调理作用以及随后的RES(网状内皮细胞)摄取作用，同时脂蛋白的交换、磷脂酶的水解等均受到有效抑制；提高膜表面亲水性：环糊精-脂肪族聚酯-磷脂聚合物有很长的极性基团，能提高载体表面的亲水性，从而提高了MPS(巨噬细胞系统)对其吸收破坏作用的能垒，有效阻止了载体表面与血浆蛋白的调理作用，并降低了载体的MPS的亲和作用。由于环糊精的存在，使得该种物质作为载体键合配体物质时在体内外稳定性有了很大改变，增加再分散性；延长了在体循环中的时间，可减少被MPS摄取的速度和程度，并降低对这个主要宿主防御系统的不良反应。但是，环糊精作为药物的辅料，不能单独形成胶束。

磷脂酰乙醇胺是磷脂质的一种，亦曾称脑磷脂(KepHa-Lin)。在生物界中所存在的磷脂中，磷脂酰乙醇胺的含量仅次于卵磷脂，在大肠菌中，其约占总磷脂的80％。磷脂是生物膜的重要组分，是维持生命活动的基础物质。

脂肪族聚酯，如聚乳酸(PLA)、聚乙交酯-丙交酯(PLGA)、聚己内酯(PCL)是获美国FDA批准认可能进入人体的可生物降解高分子材料。它们是生物相容性好、可以在体内生物降解的聚合物，因此很适宜于用作药物载体材料，在人工皮肤及组织工程、药物的控制释放等方面已被广泛应用(A.Lucke，Biomaterials，2000，21，2361.；J.Hermann，R.Bodmeier，Int.J.Pharm.，1995，126，129.)。然而这些脂肪族聚酯的亲水性差，具有高结晶性，并且降解速度慢。在脂肪族聚酯链段中引入生物相容性和血液相容性好链段，可以使脂肪族聚酯的性能有很大的改善。

众所周知，如果高分子物质中同时具有亲水和疏水两部分组成，那么这种两亲性高分子物质在水溶液中就可以组装形成聚合物纳米粒，是由两亲性高分子物质在水溶液中自发形成的一种自组装结构，亲水性片段形成外壳，疏水性片段形成内核，形成独特的核-壳结构(Adams ML，Lavasanifar A，Kwon GS.J.Pharm.Sci.，2003，92(7)：1343)。这种核-壳结构具有载药量高、载药范围广、稳定性好、体内滞留时间长、独特的体内分布以及增加药物的稳定性、提高生物利用度和降低毒副作用等特点(Kakizawa Y，Kataoka K.Adv.Drug.Deliv.Rev.，2002，54(2)：203-22.)。