[发明专利]可靠地达到可接受的血清睾酮水平的方法和药物组合物

说明书

本申请是2004年3月15日提交的第200480006912.4号发明名称为“可靠地达到可接受的血清睾酮水平的方法和药物组合物”的中国专利申请的分案申请。

技术领域

本发明涉及药物组合物技术领域以及激素在男性激素替代疗法以及雄性避孕中的治疗应用领域。具体而言，本发明涉及蓖麻油中的睾酮酯组合物，其经肌内注射后可长期提供可靠的生理学可接受的血清睾酮水平。

背景技术

几十年来，睾酮制剂已被临床用于治疗原发性及继发性雄性性腺功能减退症，以获得睾酮的正常生理水平并减轻雄激素缺乏症状。此外，睾酮制剂还已作为抑制精子生成的单一活性治疗药或者作为与孕酮或其他促性腺激素抑制剂组合的活性剂而用于雄性避孕。

雄性性腺功能减退症的特征为内源性睾酮产生不足并导致循环睾酮水平异常低，即血清睾酮水平低于10nmol/l。

雄性性腺功能减退症可分类为原发性起因和继发性起因：先天性或获得性的原发性或高促性腺激素性功能减退症可能源自归因于隐睾症的睾丸衰竭、双侧睾丸扭转、睾丸炎、睾丸切除、克兰费尔特综合征、化疗或者源自酒精或重金属的毒害。先天性或获得性的继发性或高促性腺激素性功能减退症由特发性促性腺激素释放激素(GnRH)缺乏症或者源于肿瘤、外伤或辐射的垂体-下丘脑损伤导致。在绝大多数情况下，性腺功能减退症与原发性睾丸缺损相关。

性腺功能减退的成年雄性的临床症象各种各样。举例而言，睾酮缺乏症伴随不同程度的症状，包括性功能障碍、肌肉质量和肌力降低、情绪低落和骨质疏松症。

目前的标准疗法(standard therapies)目的是恢复生理学相应的(physiological relevant)血清睾酮水平，即约12nmol至36nmol的浓度。每二至三周肌内注射给药睾酮酯类如庚酸睾酮或环戊丙酸睾酮在世界上许多国家中仍然代表睾酮替代疗法的标准。除了需频繁去诊所(Doctor’soffice)就诊的不便外，患者还抱怨由肌内注射如庚酸睾酮后的药代动力学特征引起的血清睾酮水平短期起伏导致的健康状况变化。

近来，具有更长脂肪族链长度和/或更高疏水性的睾酮酯如十一酸睾酮的应用在延长注射间期方面变得备受关注。更长的注射间期从患者角度看是有利的。

例如，Zhang G等，1998，报道注射含有浓度为2ml茶子油中250mg的十一酸睾酮的组合物以给药500mg或1000mg剂量的十一酸睾酮(Zhang G等，A pharmacokinetic study of inectable testosteroneundecanoate in hypogonadal men.J.A ndrology，vol 19，No 6.1998)。Zhang等，1999，涉及作为潜在的雄性避孕药的可注射十一酸睾酮(Zhang等，Jclin Endocrin & metabolism，1999，vol 84，no 10，p 3642-3646)。

此外，Behre等，1999，涉及用于睾酮替代疗法的十一酸睾酮制剂，如茶子油中125mg/ml的十一酸睾酮及蓖麻油中250mg/ml的十一酸睾酮(Behre 等，Intramuscular inection of testosterone undecanoate for thetreatment of male hypogonadism：phase I studies.European J endocrin，1999，140，p 414-419)。

已建议每月肌内注射250mg十一酸睾酮及200mg MPA用以雄性避孕(Chen Zhao-dian等，clinical study of testosterone undecanoate compoundon male contraception.J Clin androl，1986，第1卷，第1期，摘要)。

Wang Lie-zhen等报道，采用每月肌内注射250mg十一酸睾酮的睾酮替代疗法(Wang Lie-zhen等.The therapeutic effect of domestically producedtestosterone undecanoate in Klinefelt syndrome.New Drugs Market 8：28-32，1991)。

WO 95/12383(中国申请)涉及植物油中、任选地与苯甲酸苄酯混合的十一酸睾酮可注射组合物。当应用于雄性避孕及替代疗法时每月注射该组合物。