[发明专利]一种环保、经济的氧氟沙星合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种氟喹诺酮类药物的合成方法，尤其涉及一种氟喹诺酮类药物氧氟沙星的合成方法，属于药物合成技术领域。

背景技术

氟喹诺酮类药物以其高效、广谱、低毒的抗菌特性，在临床抗感染治疗方面取得了巨大的成功，日本第一制药公司开发的氧氟沙星(Ofloxacin)是其中的优秀品种。

氧氟沙星(Ofloxacin)又名氟嗪酸(CAS登记号：82419-36-1)，氧氟沙星的抗菌活性主要归于S对映体。它具有抗菌谱广、杀菌力强及血药浓度高、细菌不易耐药、副作用少等优点，临床上主要用于呼吸、泌尿、生殖系统、五官和皮肤软组织等各类型感染的治疗。氧氟沙星为白色至微黄色结晶性粉末，无臭，苦味，遇光渐变色，微溶于水、乙醇、丙酮和甲醇，易溶于冰醋酸。其化学名为(±)-9-氟-3-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧-2，3-二氢-7H-吡啶-[1，2，3，-de][1，4]苯并恶嗪-6-羧酸，结构式如1所示：

现有技术中有关氧氟沙星制备和纯化的文献主要有以下几类：

国际专利申请(公开号：WO2005123746)涉及氧氟沙星的制备方法，该方法包括以下步骤：a)在2-(2，3，4，5一四氟苯甲酰基)-3-乙氧基-丙烯酸乙酯粗品中加入溶剂，冷冻滴加DL-氨基丙醇，然后保温至转化完全后，加碱作为缚酸剂，在50-90℃下反应，反应完毕后，母液中加入N一甲基哌嗪，55-95℃搅拌反应1-3小时后减压回收N-甲基哌嗪，反应温度升至120-130℃保温0.1-1.0小时，结束反应，将反应液倾入水中，搅拌，冷却过滤得9-氟-3-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧-2，3-二氢-7H-吡啶并-[1，2，3，-de][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸乙酯；b)往a步所得的产物中加入水、酸，搅拌回流至水解完全，用碱液调pH为7.0，加入氯仿萃取，浓缩萃取层即得氧氟沙星，所述的溶剂为异戊醇、二甲苯、二氧六环、N，N一二甲基甲酰胺或N，N一二甲基亚砜，所述的缚酸剂为碳酸钾、碳酸氢钠、三乙胺及吡啶。该方法不经不仅采用了沸点较高，极性较大的有机溶剂如异丙醇、二甲苯、二氧六环、吡啶、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜等，原料消耗与能耗增大，成本高，气味重，而且采用了碱性缚酸剂如碳酸钾、碳酸氢钠、三乙胺及吡啶等，增加了固废，使排放的废水中盐份和有机物增多。

中国专利申请(公开号：CN10171414208A)涉及氧氟沙星的绿色合成工艺，该工艺将氧氟羧酸、N一甲基哌嗪和催化剂混合于反应溶剂中进行缩哌反应，反应完全后经后处理得氧氟沙星粗品，经一次纯化处理将氧氟沙星粗品转化为氧氟沙星成品；所述的反应溶剂为水或N一甲基哌嗪的水溶液，该方法虽然用水作反应溶剂，以反应原料N一甲基哌嗪作为缚酸剂，没有使用其它任何有机溶剂和缚酸剂，但是由于该工艺采用了催化剂(主要指三氯化铈、三氯化铈七水合物、N，N-羰基二咪唑、聚乙二醇400、4-二甲氨基吡啶、1，8二氮杂环[5，4，0]十一烯-7中的一种或者二种以上的混和物)。不仅增大了最终产品的成本，而且增加最终氧氟沙星成品有关物质的残留，给氧氟沙星的质量带来了一定的风险。

发明内容

本发明针对现有技术所存在的缺陷，提供一种更环保、经济的氧氟沙星合成方法。

本发明的上述目的可以通过下列技术方案来实现的：一种环保、经济的氧氟沙星合成方法，该方法包括以下步骤：

a、制备氧氟沙星盐：将氧氟羧酸、N-甲基哌嗪和纯水在温度为80-120℃的条件下缩哌反应，用HPLC监控反应完全，减压回收N-甲基哌嗪，然后在醇溶剂中滴加酸调溶液pH值至2.0-5.0，回流、过滤、漂洗得到氧氟沙星盐；

b、制备氧氟沙星：将上述制备的氧氟沙星盐加入至纯水中，升温至60-90℃至全部溶解后，吸附、过滤、漂洗，滤液在温度40-80℃条件下滴加碱调溶液pH值至7.0-7.5，在40-80℃的条件下保温0.1-1小时，降温至10-30℃过滤、漂洗，干燥后得到氧氟沙星成品。

步骤a中减压回收N-甲基哌嗪和纯水至干，回收的N-甲基哌嗪和纯水可直接用于下一批生产，充分利用了原料，氧氟沙星粗品在醇中溶解时的温度为40-78℃，优选为60-70℃，滴加酸调溶液pH值时的温度为40-78℃，优选为60-70℃，把氧氟沙星粗品在醇溶剂中合成氧氟沙星盐，使得不能成盐的杂质溶解在醇溶剂中被分离，氧氟沙星盐的HPLC纯度能达到99.9％以上，而氧氟沙星盐在醇溶剂中溶解度很小，收率高。

步骤a中回流的时间为半小时左右，在降温至10-30℃的条件下过滤。