[发明专利]生产左乙拉西坦的中间体L-2-氨基丁酰胺盐酸盐的工艺方法

说明书

一、技术领域

本发明属于医药与化工领域，涉及到一种药物中间体的制作方法，尤其是涉及到一种化学抗癫痫药物左乙拉西坦的中间体L-2-氨基丁酰胺盐酸盐的工艺方法。

二、背景技术

L-2-氨基丁酰胺盐酸盐是抗癫痫药左乙拉西坦(Levet iracetam是一种吡咯烷酮衍生物)重要中间体，左乙拉西坦是比利时UCB 公司研究开发，于2000年4月获FDA批准，在美国上市。是目前唯一用于治疗局限性及继发性全身性癫痫的药品。本品的特点是：1.治疗指数高；2.为广谱治疗药物；3.与其它抗癫痫药物配伍使用，不发生相互作用；4.具有抗致癫痫与抗癫痫两种性能，可预防癫痫的发生(目前市售的抗癫痫药中没有一种能预防癫痫的发生)；5.安全指数高，是安全系数最高的抗癫痫药物；6.药代动力学各项指数优良。2009年的销售额排在前列，目前销售以20％的幅度增长，市场前景看好。

左乙拉西坦分子结构图如下：

(S)-alpha-乙基-2-氧合-1-乙酰胺吡咯烷

左乙拉西坦的合成方法主要有两种：

1.先成环合成路线：以2-吡咯烷酮为起始原料，经成盐和取代得外消旋中间体(±)-α-乙基-(2-氧-1-吡咯烷基)乙酸(1)，再以R-α-苯乙胺为拆分剂，得中间体(S)-n-乙基-(2-氧-1-吡咯烷基)乙酸(3)，3分别与相应的氨、胺或醇发生酰化反应，得到左乙拉西坦及其9个衍生物。

2.后成环合成路线：由4-氯丁酰氯与L-2-氨基丁酰胺反应成环得到左乙拉西坦。其反应化学方程式如下：

由于方法1采用先合成后拆分的方法，工业上难以实现生产，其成本也较高；且反应产物中存在几种衍生物，提取和分离存在较大难度。目前生产基本采用方法2的生产路线，在方法2中以L-2-氨基丁酰胺为原料合成左乙拉西坦的首选工艺。

关于L-2-氨基丁酰胺的合成路线的文献报道主要有：

1.氨基丁酸酰胺化

将2-氨基丁酸用L-酒石酸拆分得到L-2-氨基丁酸，再将L-2-氨基丁酸酰化得L-2-氨基丁酰化合物，后在氨水条件下得到L-2-氨基丁酰胺。

1.1.丁酸溴化得2-氨基丁酸

该路线以丁酸为原料，用溴素取代α为上的氢，然后加入氨水置换溴原子，及得到目标产物。该反应中生成副产物HBr气体。且使用溴素，车间生产环境差。另外由于丁酸在α有3个氢原子，Br在α位上同时可以取代2个甚至3个氢原子，导致最后产物难以分离，产品的纯度达不到客户的使用要求。

1.2.以蛋氨酸为原料经过去硫甲基化直接生成2-氨基丁酸。

该工艺路线简单，但由于其生产成本不能接受。

1.3.海茵法合成2-氨基丁酸

以正丙醛为原料与碳酸氢铵和氰化钠反应生成海茵，在加压碱性条件下水解，得到2-氨基丁酸钠，用盐酸调节pH到等当点即得到2-氨基丁酸。

该法海因水解时，温度和压力较高，存在安全隐患，且放出大量氨气，同时除盐成本较高。

三、发明内容

本发明的目的就是针对现有技术存在的问题和缺陷，提供一种利用化学合成的方法生产出质量符合客户要求的生产左乙拉西坦的中间体L-2-氨基丁酰胺的工艺方法。

本发明的技术方案是：主要包括以下步骤：

A、以正丙醛为原料与氨水、氯化铵、氰化钠反应得2-氨基丁腈；其生成的温度为50～80℃，反应时间为10～14小时，各原料的投料比为正丙醛∶氰化钠∶氯化铵＝1∶1～1.5∶1.5～2。其反应方程式如下：

B、加入10％的氢氧化钠碱溶液，在低压碱性条件下对生成的2-氨基丁腈水解得到2-氨基丁酰胺；水解的温度控制在60～100℃，氢氧化钠液用量为1～1.5g/g正丙醛，完全分解的反应时间为14～18小时。其反应方程式如下：

C、用L-酒石酸拆分得到L-2-氨基酰胺，重结晶除去副产物氯化钠后即得含量超过99.5％的L-2-氨基酰胺产品。其化学反应方式如下：

D、用盐酸酸化得到产物L-2-氨基丁酰胺盐酸盐。

本发明的积极效果在于采用正丙醛为原料的合成路线，与用氨基丁酸工艺相比具有杂质含量低，光学和化学纯度高，成品纯度高超过99.5％，光学纯度也达到99.5％以上；摩尔收率达到45％，拆分收率95％以上，原料成本低，仅为现使用的溴代工艺的60％-70％；同时该工艺易于控制生产环境，避免溴素的会发和生成溴化氢气体，改善车间的劳动环境；合成路线简单，合成周期短，反应温和，设备要求的，适合与中小企业生产