[发明专利]干粉吸入器

说明书

本申请是中国发明申请(发明名称：干粉吸入器；申请日：2004年10月4日；申请号：200480036381.3(国际申请号：PCT/GB2004/004202))的分案申请。

本发明涉及一种处理(processing)方法和装置，更具体而言，涉及处理物体(body)以便除去静电荷和改善递送药物至呼吸道中的吸入器性能。

在许多装置的制备中，存在的问题是装置的部件存在静电荷，其在装配和/或出售过程中依然存在。为了克服这个问题，提议使用Corona放电器，具体是通过使用Corona电离来提供离子。该被照射的离子用于中和装置部件上的静电荷。

使用Corona放电存在自身的问题。具体是，该放电难于操作，需要使其靠近放电的装置。尽管如此，由于Corona放电器的性能，放电离子在某种程度上以定向的方式被照射，这样难于保证装置内部部件完全放电。也难于获得装置表面的均匀放电。实际上，接近Corona放电器的表面可事实上因它带电。

对患者诱导的塑料吸入器装置表面电荷还没有进行广泛地研究。推测生物利用度的降低可能是由于高比例的药物存留在较高带电装置的吸入器上和粘附在药物制剂的载体颗粒上导致的。

已经建议能诱导放电的减压导致的放电可用作表面电荷消除的方法(J.Electrostatic 49(2000)，15-22)，但是没有任何说明或启示这样的处理对于改善吸入药物递送装置的性能具有影响。这样的药物递送装置的性能取决于装置和药物制剂本身的复合相互作用。

干粉末易于带静电荷。尽管已经表明药物粉末中的摩擦起电(Triboelectrification)受到许多因素的影响，它仍然是非常复杂和不清楚的过程，所述因素例如颗粒粒径和颗粒形状、接触表面的理化性质、接触面积和接触频率、表面纯度和大气状况(Powder Technology，37(1)，71-85(1984)。

几乎在每次处理粉末过程中都发生静电充电，所述处理过程例如研磨、微粉化、流动、流化作用、压片和填充胶囊。

静电荷也可由颗粒和容器壁之间的碰撞产生。摩擦起电也是粉末粘附任意接触容器壁的一个主要原因。对想要每次都获得精确和均匀的剂量的塑料吸入器而言，这样就产生了一个问题。

颗粒表面的水分吸收是一种最有效的除去表面电荷的方法。这与干粉吸入器所要求的相矛盾。

在干粉吸入器中使用的微粉化粉末的控制可能是由于颗粒聚集、粘聚和粘附至制备装置上、吸入器装置和容器材料上。WO 02/80884涉及用于粉末的表面修饰以便减少细颗粒的静电荷电率，从而改善在制备干粉吸入器期间的粉末流动性和改善在应用期间的粉末分散性。通过对活性物质表面修饰，在药物制备过程中和在处理/递送药物过程中由于摩擦起电产生的静电荷减少了。

WO 03/35028公开了调节电荷密度以改善喷雾干燥蛋白的特性。

我们已知低压处理干粉吸入器、空的干粉吸入器、用粉末制剂或制剂本身填充的吸入器的部分，可降低塑料部件或粉末的电荷，并获得吸入器的高性能特性，即剂量均匀度。

在本发明第一方面，提供一种制备干粉吸入器的方法，其包括在制备期间，将任选地用粉末制剂填充的干粉吸入器或其一个或多个部件，暴露于低压气体中。

在吸入器的完全制备或吸入器的部分制备期间，可使用本发明的方法。

所述气体优选是空气，压力小于200mbar，优选小于100mbar，更优选小于50mbar，最优选小于1mbar。

根据本发明，还提供一种用于除去任选地用干粉制剂填充的干粉吸入器中或其一个或多个部件中的静电荷的装置，该装置包括：

i)包含一个或多个吸入器部件的室，或完整的吸入器，任选地用粉末制剂填充，

ii)用于降低室中气压的装置，

iii)用于a)降低室中气压和b)然后恢复气压至大气压的控制器/装置，

用于步骤iii)的适合控制器/装置，将气压降低至足够低值，气体的离子在干粉吸入器或其部件的静电场的影响下加速，在碰撞间运动足够远，获得足够能力，在碰撞时，电离另一个分子，触发涌至(trigger an avalanche)。

在本发明的另一方面，提供减少任选地用粉末制剂填充的干粉吸入器中或一个或多个部件中的静电荷的方法，该方法包括：

i)将任选地用粉末制剂填充的干粉吸入器，或其一个或多个部件，置于室中，

ii)降低室中的气压，

iii)恢复该压力至大气压，

iv)任选地重复步骤ii)和iii)。