[发明专利]包含头孢克肟脂质体的分散片及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种头孢克肟脂质体、其制备方法及含有它的分散片，所述的头孢克肟分散片具有比普通头孢克肟药物组合物在常温下贮存更稳定、药效发挥更快、生物利用度显著性提高的优点，属于医药技术领域。

背景技术

急性盆腔炎是指女性盆腔生殖器官及其周围的结缔组织、盆腔腹膜急性发生的炎症，包括子宫炎、输卵管卵巢炎、盆腔结缔组织炎及盆腔腹膜炎，可一处或几处同时发病，是妇女常见病之一。急性盆腔炎发展可引起弥漫性腹膜炎、败血症、感染性休克，严重者可危及生命。发病时下腹痛伴发热，若病情严重可有寒战、高热、头痛、食欲不振。月经期发病可出现经量增多、经期延长，非月经期发病可有白带增多。若有腹膜炎，则出现消化系统症状如恶心、呕吐、腹胀、腹泻等。患者呈急性病容，体温升高，心率加快，腹胀，下腹部有压痛、反跳痛及肌紧张，肠鸣音减弱或消失。急性盆腔炎常见的致病病原微生物主要为链球菌、大肠杆菌、葡萄球菌、类白喉杆菌、变形杆菌、厌氧菌、淋病奈氏菌以及梅毒螺旋体等。目前的抗菌药只对其中几种致病病有效，比如链球菌、大肠杆菌、葡萄球菌、类白喉杆菌、变形杆菌或厌氧菌，常用注射用青霉素钠80～120万单位静脉滴注，每日3次；或者使用注射用头孢唑肟钠，每日0.5～2g，严重者4g，分2～4次静脉滴注，患者使用非常麻烦，医疗费用也较高；而头孢克肟口服固体制剂，不仅对链球菌、大肠杆菌、葡萄球菌、类白喉杆菌、变形杆菌或厌氧菌有效，而且对淋病奈氏菌和梅毒螺旋体也有很好的治疗作用(非专利文献1、2)，口服给药，患者依从性高，同时又减轻患者经济负担，具有一定的临床应用推广价值。

头孢克肟为第三代口服头孢菌素，抗菌谱广。对部分革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌均具有抗菌活性，特别是对革兰氏阳性菌中的链球菌属(肠球菌除外)、肺炎球菌、革兰氏阴性菌中的淋球菌、布兰汉氏菌属、大肠杆菌、克雷伯氏菌属、沙雷氏杆菌属、变形杆菌属、流感杆菌等有较强的抗菌作用，其作用机制为阻止细菌细胞壁的合成。其作用点因细菌的种类而异，与青霉素结合蛋白(PBP)中PBP1(1a，1b，1c)以及PBP3有较高亲合性。本品对各种细菌所产生的β-内酰胺酶具有较强的稳定性。目前临床上用于治疗支气管炎、支气管扩张症(感染时)、慢性呼吸系统感染疾病的继发感染、肺炎、肾盂肾炎、膀胱炎、淋球菌性尿道炎、胆囊炎、胆管炎、猩红热、中耳炎、副鼻窦炎、前列腺炎等病症。

头孢克肟(专利文献1、2)的化学名称为：(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(羧基甲氧亚氨基)乙酰氨基]-3-乙烯基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]-辛-2-烯-2-羧酸三水化合物，英文名称为：Cefixime，结构式如下：

头孢克肟口服给药后，其绝对生物利用度为40％～50％，不受饮食影响。单剂口服本品后的达峰时间为2～5小时，24小时内吸收药物的50％以原形从尿中排出，血清蛋白结合率为65％，连续服药14天，未发现头孢克肟在体内有蓄积作用。血浆消除半衰期为3～4小时，但在一些志愿者中可达9小时，与剂型无关。本品渗透性好，广泛分布于全身组织，在痰液、扁桃体、粘膜、组织、中耳分泌物、胆汁及胆囊等组织浓度较高(参照非专利文献3、4、5)。

目前头孢克肟主要是以口服的形式给药，上市剂型有片剂、胶囊剂、分散片、颗粒剂、干混悬剂和咀嚼片，所述剂型均是采用单纯的未加任何修饰的头孢克肟原料药制得，所得制剂的溶解性、稳定性和生物利用度均较差，不能有效发挥头孢克肟的药理学活性。因此，需要迫切解决头孢克肟的上述这些问题，提高生物利用度和稳定性。

自20世纪60年代末Rahman等人首先将脂质体作为药物载体应用以来，随着科学技术的不断进展，脂质体制备工艺逐步完善，脂质体作用机制进一步阐明，脂质体成为当前研究的热门技术领域。已经证明，脂质体适合体内降解、无毒性和无免疫原性，更为重要的是脂质体作为药物载体可以提高药物治疗指数和生物利用度、降低药物毒性和减少药物副作用，由此减少了药物剂量。申请人由此设想用脂质体包裹头孢克肟以获得期望的药理学活性。

磷脂是构成脂质体双分子膜的主要成分，磷脂中的亲水和疏水两种基团定向排列成疏水层向内，亲水层向外的双分子层。疏水性小分子化合物可以嵌入或者包裹在磷脂双分子层中心疏水层中。将头孢克肟包裹在磷脂中形成脂质体，可以提高头孢克肟的药物治疗指数和生物利用度、降低药物毒性和减少药物副作用。