[发明专利]一种昆布氨酸及其可药用盐的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及治疗高血压的药用化学品的制备方法和使用方法，具体地说，是一种昆布氨酸及其可药用盐的制备方法和使用方法。

背景技术

昆布氨酸是海带中一种具有降压活性的非蛋白质氨基酸（5-氨基-5-羧基戊基三甲铵）,分子式：C₉H₂₁N₂O₂，分子量：189.22，其可药用盐包括：（1）昆布氨酸盐酸盐，分子式：C₉H₂₁N₂O₂·HCL，分子量：225.68；（2）昆布氨酸苯磺酸盐，分子式：C₉H₂₁N₂O₂·C₆H₆O₃S分子量：347.4；（3）昆布氨酸马来酸盐，分子式：C₉H₂₁N₂O₂·C₄H₄O₄，分子量：305.22；（4）昆布氨酸甲磺酸盐分子式：C₉H₂₁N₂O₂·CH₄O₃S，分子量：285.32。

用多种动物（犬、猫、大鼠、豚鼠等）进行降压试验表明，昆布氨酸降压效果确实可靠,存在明显量效关系，对其降压机制研究表明，褐藻氮酸的降压作用与α和β受体无关,而与其对胆碱受体的激动有关。初步临床验证表明，昆布氨酸服用方便，病人易接受，降压效果好，同时兼降胆固醇作用，一药多用。对重要脏器无毒副作用，值得临床推广使用。

中国专利CN97123269.5公开了一种昆布氨酸的制备方法，具体方法是采用碳酸铜与赖氨酸发生螯合反应，形成铜离子与赖氨酸的螯合物，从而掩蔽α-氨基和羧基，甲基化试剂采用了硫酸二甲酯，解屏蔽试剂采用了硫化氢，都是有毒有害的原料，对于工业化生产和环境都不利，且得到的产品为黄色油状固体，纯度为60.7%，不能达到药用标准。

中国专利CN200410024504.3也公开了一种N-三甲基赖氨酸清洁化的生产和应用方法，该专利将专利CN97123269.5中的碳酸铜换成了硫酸锌，将甲基化试剂换成了环保的碳酸二甲酯，解屏蔽试剂换成了EDTA-2Na，采用一次离子交换柱对产品进行了提纯，但是未给出纯度数据，所以不能得出其收率。

中国专利CN200610069978.9进一步对专利CN200410024504.3的技术进行了改进，将氢氧化钠换成了氨水，采用两次离子交换柱对产品进行了纯化，纯度达到98.3%，没有给出收率。但是，一般药用级的产品纯度应该高于98.5％。

简单的说，昆布氨酸制备反应可分为3个环节，1、螯合反应，2、甲基化反应，3、解屏蔽反应。针对上述的反应，现有技术存在2个重大缺陷，它们降低了昆布氨酸的收率，增加产品分离纯化难度：

1、在上述反应中，螯合反应是至关重要的，它直接关系到随后的甲基化反应。如果未螯合的L-赖氨酸参与反应，必然得不到所要的产品，增加副反应，降低产品纯度，增加分离纯化的成本。现有的螯合技术不可能将L-赖氨酸全部与锌或铜离子螯合，最高的螯合率约85-89％，因此，按上述3个发明的技术，必然有部分未螯合的L-赖氨酸进人下一步的甲基化反应。这显然是现有技术难于克服的缺陷，直接影响了产品收率和产品质量。所以，必须加以改进。本发明将采用先分离纯化L-赖氨酸锌产品，然后再进行甲基化反应的技术方案来消除此技术缺陷。

2、上述两个专利（CN200610069978.9，CN200410024504.3）采用的甲基化试剂为碳酸二甲酯，但在甲基化的过程中碳酸二甲酯不溶于水相，实际上反应是在两相体系中完成，增加了反应的难度，反应不完全，导致一甲基化和二甲基化的产物增多。而且，为了提高反应速度，不得不提高反应温度，从而进一步增加了副反应，降低了产品收率，增加了产品纯化成本。因此，这一技术缺陷必须加以改进。

相转移催化是20世纪70年代以来在有机合成中应用日趋广泛的一种新的合成技术。与传统方法相比,相转移催化反应具有反应条件温和、时间短、收率高等优点,已广泛应用于各种反应中，适于工业化大规模生产。本发明将采用相转移催化剂来克服第二个技术缺陷。