[发明专利]一种帕尼培南侧链的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种化合物的制备方法，尤其涉及一种涉及帕尼培南侧链(Panipenem Side Chain)的制备方法。

背景技术

帕尼培南(panipenem，RS533，I)是一种具有广谱抗菌活性的碳青霉烯类抗生素，抗菌作用强度与亚胺培南(imipenem)相当，对包括金黄色葡萄球菌的革兰氏阳性菌和包括绿脓杆菌的革兰氏阴性菌所致的小鼠腹腔内感染，以及金黄色葡萄球菌、大肠菌、绿脓杆菌所致的大鼠实验性感染显示出广泛良好的疗效。其与有机离子运送抑制剂贝它米隆(betamipron)的复合制剂于1994年在日本上市。

化合物II，化学名S-3-巯基-1-(N-对硝基苄氧羰基乙酰亚胺基)吡咯烷，是合成帕尼培南的重要侧链中间体，其合成路线已有报道。

其中，US RE.34960公开了一种由R-3-羟基吡咯烷盐酸盐(III)出发，与1-甲基亚胺乙基醚盐酸盐(IV)和氯甲酸对硝基苄酯(V)依次反应生成中间体R-3-羟基-1-(N-对硝基苄氧羰基乙酰亚胺基)吡咯烷(VII)后，通过三步反应将羟基转化为巯基，从而得到化合物II的方法。具体路线如下：

上述反应步骤存在几个问题。首先是在VII的合成中，吡咯烷母环参与了两步反应，即R-3-羟基吡咯烷盐酸盐(III)首先在碱性条件下与IV反应生成中间体VI，然后再利用V来保护亚胺基，得到中间体VII。由于R-3-羟基吡咯烷盐酸盐(III)价格较高，因此该方法的一个不利之处在于原料III的损耗较大，对成本控制造成影响，而且VII的合成中采用了二氯甲烷和乙醇两种溶剂，尤其是前者对环境人体影响较大，不够经济环保；其次，(IX)容易成油状物，提纯困难；并且，最后一步水解过程采用的甲醇钠-甲醇体系由于甲醇钠质量的不稳定性会导致反应难以重现，批与批之间的收率、产品质量会差异较大，不利于工业化。

Shibata等则首先将L-羟脯氨酸在过氧化物存在下脱羧后酸化得到R-3-羟基吡咯烷盐酸盐(III)，然后通过与前述方法类似的途径得到化合物II(T.Shibata等，Heterocycles，1986，24，1331)；Hashimoto等则采用2-环己酮烯作为脱羧催化剂来合成R-3-羟基吡咯烷盐酸盐(III)(M.Hashimoto等，Chemistry Letters，1986，893)。具体路线如下：

上述反应步骤中，除了前面提到的问题之外，R-3-羟基吡咯烷盐酸盐在制备过程中极易吸水，给后处理和下一步反应带来困难，对工业化操作产生影响。

因此，有必要对现有的帕尼培南侧链的制备方法进行改进，以克服现有技术中存在的一个或多个问题。

发明内容

为了弥补现有工艺的不足，使之更具有工业化价值，本发明提供了一种制备帕尼培南侧链(II)的新方法。

本发明通过以下技术方案实现：

帕尼培南侧链S-3-巯基-1-(N-对硝基苄氧羰基乙酰亚胺基)吡咯烷(II)的制备方法，可包括以下步骤：

1)式(VIII)化合物在溶剂中与硫代试剂发生硫代乙酰化反应生成中间体(IX)粗品，不经提纯直接用于下步反应；

2)中间体(IX)粗品在无机碱存在下进行水解反应，得到最终产物(II)；反应路线为：

其中，所述式(VIII)化合物可通过商业途径购买得到，或者可通过以下步骤制备得到：

a)将式(X)化合物在脱羧试剂存在下脱羧得到式(III)化合物的水溶液；

b)将式(IV)化合物与式(V)化合物在碱的存在下反应得到中间体(XI)；

c)使步骤b)制备的中间体(XI)在碱性条件下与步骤1)制备的式(III)化合物的水溶液反应生成中间体(VII)；

d)使中间体(VII)磺酰化得到式(VIII)化合物；

反应路线如下：

本发明的优选实施方案中，通过以下步骤制备：

所述步骤1)中，将(VIII)在溶剂H和溶剂I中的混合溶液，升温至一定温度，加入硫代乙酰化试剂，反应完毕后，经水洗浓缩至干，得到中间体(IX)的粗品油状物。

上述步骤1)中，溶剂H可选高沸点有机溶剂，如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮、N-乙基吡咯烷酮等，优选N，N-二甲基甲酰胺；

上述步骤1)中，溶剂I可选苯类有机溶剂，如苯、甲苯等，优选甲苯。

上述步骤1)中，温度范围可在40～100℃之间，优选68～75℃。