[发明专利]一种治疗肠道病毒感染引起的疾病的药物组合物

说明书

技术领域

本发明涉及一种治疗肠道病毒感染引起的疾病的药物组合物，具体涉及包括在细胞内阻断病毒mRNA翻译、抑制病毒核酸合成的第一作用剂和通过调节机体免疫应答以获得细胞免疫的第二作用剂组成的药用组合物，属于生物制药领域。

背景技术

手足口病(Hand-food-mouth disease，HFMD)是全球性传染病，全世界大部分地区均有该病流行的文献报道。1957年，新西兰首次报道该病，从该病中分离出柯萨奇(coxsackie，Cox)病毒。发现的HFMD病原体主要为Cox A 16型，1972年美国确认HFMD病原体为肠道病毒(enteric virus，EV)71。此后，EV71感染与CoxA16感染交替出现，成为HFMD的主要病原体。对HFMD的流行病学研究显示，球流行间隔期为2-3年，20世纪90年代后期，EV71开始在东亚地区流行，其中，1997年在马来西亚和1998年在台湾爆发的HFMD，合并中枢神经系统症状发生率较高。HFMD传染性强、传播途径复杂、流行强度大、传播快，短时间内可大面积流行，HFMD传染源为病毒，大量病毒存在于患者和健康者咽部、粪便和疱液中，通过飞沫、唾液、粪便、污染的水和食物，经呼吸道和消化道传染。HFMD急性期，病毒在咽部可持续存活1-2周，粪便中持续存活3-5周，最长可达11周，通常以发病后1周内传染性最强。各年龄组虽均可感染HFMD，但常在婴幼儿中造成爆发性流行，多发生于5岁以下小儿，且3岁以下婴儿发病率最高。

EV71感染的HFMD临床症状，往往终于CoxA16感染，但EV71感染的临床表现变化大，轻者可无明显全身症状(约71％)，严重者可致死亡(约0.05％)，其中，HFMD合并肺水肿时，死亡率最高，临床预后与EV71病毒毒力、病毒载量及计提免疫功能相关，目前认为，HFMD与病毒的基因型无关。EV71感染造成计提损害，是细胞免疫反应而非体液免疫反应，研究显示，合并肺水肿的HFMD患儿中，反映细胞免疫反应的细胞因子辅助T淋巴细胞(helper T lymphocyte，TH)(γ-干扰素、白细胞介素1、白细胞介素6和肿瘤坏死因子)等，明显低于无肺水肿的HFMD患儿(Chang LY，Hsiung CA，Lu CY，et al.Status of cellular rather than humoral immunity is correlated with clinical outcome of enterovirus 71.Pediat r Res，2006，60(4)：466-471)。细胞免疫功能低下，可延迟病毒清除，导致病毒扩散，造成持续验证反应，最后导致肺水肿，机体免疫功能也发挥重要作用，在细胞免疫发育尚不成熟的HFMD患儿中，若自身细胞免疫弱于体液免疫，感染EV71后有进展为重症HFMD的倾向。

T淋巴细胞亚群是构成机体免疫防疫系统的重要细胞，T淋巴细胞中包括辅助性T淋巴细胞CD⁴⁺和抑制性T细胞CD⁸⁺2个主要亚群，这2类细胞相互变化、调节，可以维持机体内的免疫平衡。CD⁴⁺具有调节免疫反应活性、辅助B细胞产生抗体、分泌细胞因子的作用；而CD⁸⁺有免疫抑制和细胞毒性的作用。CD⁴⁺、CD⁸⁺分别成为MHCII类分子和I类分子的受体，CD⁴⁺、CD⁸⁺分别出现在具有不同功能亚群的T细胞表面。在同一个T细胞表面只表达其中过一种，CD⁴⁺与CD⁸⁺合适的比例是维持机体将抗的重要因素，而且CD⁴⁺与CD⁸⁺比值是一重要的评估机体免疫状态的依据。CD⁴⁺/CD⁸⁺比值减少是imianyi缺陷的重要指标。

HFMD对绝大多数轻症患儿为自限性疾病，目前，HFMD的治疗主要以对症支持为主，病毒DNA聚合酶抑制剂更昔洛韦、阿昔洛韦、利巴韦林也常用于HFMD患者的治疗，也取得了一定的疗效，但容易产生耐药性，使其临床受到限制。根据患儿血压、循环变化，也可选用米力农增强心肌收缩力，降低后负荷，从而降低HFMD死亡率。