[发明专利]新型一氧化氮供体型噻吩并吡啶衍生物、其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，更确切地说，是涉及一类具有抗高血压作用的化合物及其制备方法、含有它们的药物组合物和作为抗高血压药物的用途。

背景技术

一氧化氮在室温下是一种无色气体，微溶于水。它具有(σ¹)²(σ*)²(σ²，Л)⁶(Л*)的电子构型。配对电子表明，一氧化氮是一种形式上的自由基，并决定了该分子具有独特的性质。NO分子中，N原子外层有5个电子，O原子外层有6个电子，形成共价键后，在分子轨道上还有1个不成对电子，化学性质极不稳定，半衰期短，脂溶性强，容易弥散通过细胞膜，扩散到邻近组织中，凭其活泼的化学性质，很快与靶物质反应，产生生物学效应。

生物体内的NO来源包括内源性、外源性两个方面。内源性是指以L-精氨酸作为底物，通过NO合成酶的作用，生成NO和L-瓜氨酸。外源性NO供体是指具有释放NO性质的不同结构的化合物，它们的化学活性取决于相关氮原子的氧化状态，控制着生理性转化NO的速度和程度。理想的NO供体药物是在体内能自发稳定地释放NO，且释放简单，无需细胞代谢，长时间应用不易产生耐受性，有不同作用时间和不同作用强度的品种供选用。

外源性NO的重要来源是NO供体，即在体内能释放NO的化合物。化学上根据与NO释放部位相连的原子的不同，将NO供体分为六类：C-NO供体，N-NO供体，O-NO供体，S-NO供体，杂环-NO供体和过渡金属-NO供体。到目前为止，数量最多，研究较深入的NO供体是O-NO供体。主要包含有机硝酸酯和有机亚硝酸酯，其NO的释放机制尚存在争议。

近年来无论是在基础研究还是应用研究方面，一氧化氮供体都有较显著的发展，NO与某些药物相连，不仅可以增强药效，增加新的适应性而且可以显著降低其不良反应。

随居民日常生活水平的日益提高，日常生活和饮食习惯的改变，我国高血压患者人数呈逐年上涨的趋势。高血压严重威胁人们的身心健康，甚至危害生命。

近年来被世界卫生组织列为首选并被广泛临床应用的降压药物有五大类：利尿降压药、β-受体阻滞剂、钙离子拮抗剂、血管紧张素转换酶抑制剂(包括血管紧张素II受体拮抗剂)、α-受体阻滞剂。这些降压药都有肯定的疗效，但各有缺点。

高血压是心血管患病率和死亡率最常见的危险因子，是多种致病因素共同作用的结果，并受基因、环境等因素影响，尽管人们已做出巨大的努力控制血压，但目前仍有35％的高血压患者血压控制不良。在采用了各种降压药物血压控制较好的人群中，只有1/3的患者可免于中风和心脏事件。因此，寻找新的具有特色的降压药仍是长期的研究热点。

发明内容

本发明的一个目的在于，公开了一类一氧化氮供体型噻吩并吡啶衍生物及其药用盐。

本发明的另一个目的在于，公开了以一类一氧化氮供体型噻吩并吡啶衍生物及其药用盐为主要活性成分的药物组合物。

本发明的再一个目的在于，公开了一类一氧化氮供体型噻吩并吡啶衍生物及其药用盐的制备方法。

本发明还有一个目的在于，公开了一类一氧化氮供体型噻吩并吡啶衍生物及其药用盐作为抗高血压药物方面的应用。

现结合本发明目的，对本发明内容进行详细阐述。

本发明具体涉及通式I结构的化合物及其药学上可接受的盐：

其中：

R¹，R²，R³同时或分别为：氢，卤素，C₁-C₄烷基，C₁-C₄烷氧基，硝基；

R⁴为C₁-C₆直链或支链烷基。

本发明涉及的具有式I结构的化合物，代表化合物如下：

I-1  2-(2-氯苯基)-2-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-基)乙酸(2-硝氧基乙醇)酯；

I-2 2-(2-氯苯基)-2-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-基)乙酸(3-硝氧基丙醇)酯；

I-3 2-苯基-2-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-基)乙酸(2-硝氧基乙醇)酯；

I-4 2-(3-甲基苯基)-2-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-基)乙酸(2-硝氧基乙醇)酯；