[发明专利]一种氮芳香取代吡唑衍生物、及其合成和抗癌应用

说明书

技术领域

本发明涉及氮芳香取代吡唑衍生物的合成及它们在癌症治疗中的应用

背景技术

癌症的本质为各种原因引起的基因结构的改变，导致不正常的細胞不断地分裂增殖，并破坏周围正常组织，导致器官功能的异常。由于经济发展，环境恶化，工作压力增加，我国每年新发的癌症病人约180至200万人，我国也有150万人因此失去生命。癌症的表现具有多样性，是由多种因素引起的多类型疾病，并且与基因变异密不可分。每种癌症都包括大量由不同基因突变导致的亚种类别，不能一概而论，要针对不同的基因变异进行不同的治疗。这一理论框架已经成为今日肿瘤研究中广为接受的研究基础和开发新的治疗药物和方法的着眼点。

过去10年间癌症的治疗取得了长足进步，各种生物诊断手段不断推出，抗癌药的疗效显著提高，副作用显著降低。西妥昔单，吉西他滨，贝伐单，苯达莫司汀，唑来膦酸等新药陆续被开发并推向市场。国际癌症基因组协会(ICGC)正在进行癌变基因图谱的绘制。这对于癌症治疗具有非同寻常的意义，因为图谱就是一种明确而直观的指导，依靠图谱，医生们就可以清楚地发现哪些基因表现正常，哪些则出现了异常情况，由此医生便可以准确掌握每位癌症患者的致癌基因变异，并采取针对性更强的个案化治疗方法。现阶段仅有40％的癌症能够取得有效治疗，治愈率还有待提高。而作为药物研发工作者就是要开发出针对每种致癌病因的新药。基于变异基因的抗癌药物通常直接作用于DNA，或作用于由于基因变异而过度表达的酶，如一些Kinases，Pi3Ka/mTor，PAK4，PDK系列，以及热休克蛋白(Hsp)系列。开发这些蛋白酶抑制剂作为高效抗癌新药是采取个案化治疗最有效的手段之一。

Hsp90简介及症研究进展简介：

热休克蛋白90(Hsp90)是一种扮演着其他蛋白质分子伴侣角色的蛋白质需要经过特殊的化学修饰才能发挥其正常功能，而这种伴侣蛋白质在控制正常细胞生长和促进肿瘤细胞发育中起着重要作用。

大部分蛋白质在合成之后，必须折叠而成它们最后的形态来发挥正常功能。Hsp90作为其他蛋白质的分子伴侣，通过帮助它们折叠并护送它们到达细胞内适当的位置来完成这一过程。已经发现了有100多种作为Hsp90“顾客”的蛋白质。在应激情况下，Hsp90产物急剧增加以帮助重折叠或清理损伤的蛋白质，从而帮助细胞恢复正常状态并提高其生存能力。Hsp90水平在多种肿瘤细胞中升高。Hsp90结合有助于维持某些顾客蛋白质的致癌性突变，使得细胞脱离生长调控，过度分裂并发展成肿瘤。以往的研究显示Hsp90的化学抑制剂有助于阻断细胞分裂、促进细胞自杀和减慢肿瘤扩散。几种不同的Hsp90抑制剂目前正在临床试验中，以测试其治疗肿瘤的效果。

美国专利US6759427、US6407261以及US6861418报道了四氢吲哚酮化合物具有生物活性。

此外，US3776923、US2007/0207984A1、WO2006/133634A1都报导了四氢吲哚酮化合物在基于HSP90酶作用机理下的抗癌活性。

发明内容

本发明提供了一种化合物I或II，化合物具有以下结构通式

其中：R1表示氢或烷基；R2表示氢或烷基；R3表示氢、烷基、甲氧基、己氧基或氨基；X表示氢、卤素或取代氨；R4表示氢或烷基；R5表示氢或烷基。

本发明提供了一种化合物I或II的制备方法

本发明还提供了化合物I和II在肿瘤治疗中的应用。

化合物I和II的合成如下所示。

本发明对化合物I和II及其盐在肿瘤治疗中的应用作了系统的研究。

具体实施方式

合成实例

实例1：(Z)-4-(2-(1-氯-2-氧代亚丙基)肼基苯甲酸(IV)的合成。

将对羧基苯胺(10.0mmol)溶于(35mL)水和(5.0mL)乙醇的混合溶剂中，加入(12M，3.3mL)的盐酸混和均匀，然后冷却到0℃。在低温下边搅拌，边逐份加入亚硝酸钠(1.01g，14.6mmol)。反应30分钟后，冷的反应液用乙酸钠调节pH＝5，加入3-氯-2，4-戊二酮(1.34g，10.0mmol)的乙醇溶液(10mL)，在低温下剧烈搅拌反应6小时。再在室温下搅拌反应15小时，混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用碳酸氢钠水溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥并浓缩，结晶得化合物IV。