[发明专利]一种雷诺嗪的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于化学药物领域，具体的说，涉及一种抗心绞痛药物雷诺嗪的制备方法。

背景技术

雷诺嗪(Ranolazine)化学名为(±)-N-(2，6-二甲基苯基)-4-[2-羟基-3-(2-甲氧基苯氧基)丙基]-1-哌嗪乙酰胺((±)-N-(2，6-Dimethylphenyl)-4-[2-hydroxy-3-(2-methoxyphenoxy)propyl]-1-piperazineacetamide)，具有如下的化学结构式：

是美国CV Therapeutica(现在为Gilead Sciences)公司开发的一种治疗心绞痛型冠心病的新型药物，最先于2006年在美国上市，可用于治疗心肌梗死、充血性心脏病、心绞痛、心律不齐等疾病，其作用机理为抑制部分脂肪酸氧化，使心脏脂肪酸氧化代谢改变为葡萄糖氧化代谢，从而降低心脏的耗氧量，是唯一的一种不引起心率和血压改变的抗心绞痛药物。

WO2010025370、WO2010023687、WO2009153651、WO2008139492、WO2008047388、WO2006008753、CN101560196、CN101544617、CN1915982、US2008312247、以及中国药师10(12)，1176-1177，2007；中国药物化学杂志13(5)，283-285，2003；中国医药工业杂志35(11)，641-642，2004公开了制备雷诺嗪的方法，大致为两种，合成过程分别如图1和图2所示。图1所示方法(方法1)由[(2，6-二甲基苯基)-氨甲酰甲基]-哌嗪与1-(2-甲氧基苯氧基)-2，3-环氧丙烷反应制备雷诺嗪，其中以2，6-二甲基苯胺为原料，在碱性条件下和氯乙酰氯缩合成酰胺，进一步与哌嗪进行N-单烷基化取代反应得到N-(2，6-二甲基苯基)-1-哌嗪乙酰胺；以愈创木酚为原料，和环氧氯丙烷缩合反应得到1-(2-甲氧基苯氧基)-2，3-环氧丙烷。由于缩合反应条件为碱性环境，环氧环易开环导致产品是以开环和成环产品共聚的形式存在的，分离要求苛刻，难以达到后续反应要求的纯度。图2所示方法(方法2)由2-氯-N-(2，6-二甲苯基)乙酰胺与1-(2-甲氧基苯氧基)-3-(N-哌嗪)-2-羟基丙烷反应制备雷诺嗪，其中，以2，6-二甲基苯胺为起始原料，在碱性条件下和氯乙酰氯缩合成2-氯-N-(2，6-二甲苯基)乙酰胺；以愈创木酚为原料，和环氧氯丙烷缩合反应得到1-(2-甲氧基苯氧基)-2，3-环氧丙烷，1-(2-甲氧基苯氧基)-2，3-环氧丙烷与哌嗪反应得到1-(2-甲氧基苯氧基)-3-(N-哌嗪)-2-羟基丙烷。由于缩合反应所涉及条件为碱性环境，环氧环易开环导致产品是以开环和成环产品共聚的形式存在的，分离要求苛刻，难以达到后续反应要求的纯度；在与后面哌嗪完成N-烷基化单取代反应就更难以控制反应朝目标反应来进行了。

相比较而言，由于方法1所涉及的中间体质量更容易控制，在可操作性上比方法2要好，因此方法1相对于方法2更容易实现产业化。但在重复试验时发现，尽管方法1比方法2易于控制，但要实现产业化，依然有相当的难度：因在愈创木酚(邻甲氧基苯酚)和环氧氯丙烷反应时，得到的并非单一产物，是以开环和成环产品共聚的形式存在的，蒸馏分离产物时依然需要很高的温度(250度以上)和很低的真空度(5mmHg)，能耗高、设备投资高，操作繁琐。在接下来缩合反应制备产品时产物比较复杂，产品质量难以控制。

发明内容

本发明人经过广泛而深入的研究，惊奇地发现：用开环的卤代物替代现有技术中的环氧化合物来进行缩合反应制备雷诺嗪时，可以很方便地得到高纯度的雷诺嗪。

因此，本发明为克服现有技术的不足，提供一种雷诺嗪的制备方法，使雷诺嗪的质量易控制。

本发明的雷诺嗪的制备方法，包括N-(2，6-二甲基苯基)-1-哌嗪乙酰胺和具有通式

的化合物发生缩合反应得到雷诺嗪的步骤，其中，所述通式中X为氯或溴。

根据本发明，所述缩合反应是在醇、甲苯或其混合溶剂及碱性环境下，加热回流的条件下发生。

根据本发明，所述N-(2，6-二甲基苯基)-1-哌嗪乙酰胺和具有通式

的化合物的物质的量比为0.8～1.3∶1。

根据本发明，所述缩合反应的时间为3～5h。

根据本发明，所述醇为甲醇、乙醇、正丙醇或异丙醇。所述碱性环境采用碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾或其混合物形成。