[发明专利]丹酚酸A在制备治疗或预防心肌细胞凋亡药物的用途

说明书

技术领域：

本发明涉及丹酚酸A的新的医药用途，具体是指其在制备治疗和/或预防心肌细胞凋亡药物的用途。

背景技术：

心血管疾病是严重威胁人类健康的头号杀手，全世界每年死于心血管疾病的人数高达1500万，我国心血管疾病的死亡率也约占疾病总死亡率的50％左右。而在动脉粥样硬化、高血压、心肌病、心肌缺血-再灌损伤等多种临床上常见的心血管疾病中，心肌细胞凋亡在其病理生理变化中起了重要的作用。现已证实，心肌细胞在各种刺激因子的诱导下存在凋亡现象，凋亡的心肌细胞参与了致病的过程，是多种心血管病发生与演变的细胞学基础[Sharov VG，Sabbah NH，Shimoyama H，et al.Evidence of cardiocyte apoptosis in myocardium of dogs with chronic heart failure[J].Am J Pathol，1996，148：141；Saraste A，Pulkki K，Kallajoki M，et al.Apoptosis in human acute myocardial infarction[J].Circulation，1997，95：320；Fliss H，Gattinger D.Apoptosis in ischemic and reperfused rat myocardium[J].Circ Res，1996，79：949.]。缓解心肌细胞凋亡是减轻心肌缺血性损伤、保护心脏功能的重要途径。心肌缺血、自由基反应、炎症反应、细胞因子刺激、毒素作用等多种病理因素均可引发心肌细胞凋亡。与心肌细胞凋亡有关的基因主要有两类：抑制细胞凋亡的基因主要包括Bcl-2、Bcl-xL、Bcl-w、Mcl-1、Al/Bfl1、Boo和Ced-9等；促凋亡蛋白，包括Bax、Bak、Bok/Mtd、Bcl-xS、Bid、Bim、Bad和Egl-1等。这些基因的表达调控影响了细胞凋亡的过程[Gross A，McDonnell JM，Korsmeyer SJ.Bcl-2family members and the mitochondria in apotosis.Genes Dev，1999，13(15)：1899-1911.]。心肌细胞凋亡信号转导途径中死亡受体途径与线粒体途径研究最为成熟。线粒体在细胞凋亡过程中起着主开关作用。细胞色素c(cytochrome C，Cyt c)释放到胞浆中后与凋亡活化因子-1、caspase-9分子形成凋亡体。凋亡体活化caspase-9，激活下游caspase分子，如caspase-3等，最终诱导凋亡发生。研究证明，抑制凋亡体形成的同时伴随caspase-9和-3失活能抑制心肌细胞凋亡[Takatani T，Takahashi K，Uozumi Y，et al.Taurine inhibits apoptosis by preventing formation of the Apaf-1/caspase-9apoptosome[J].Am J Physiol Cell Physiol，2004，287(4)：C949～953.]。此外，Bcl-2家族可调节线粒体途径中Cyt c释放，通过抑制Bax通道活化能抑制Cytc释放，从而抑制细胞凋亡[Hetz C，Vitte P A，Bombrun A，et al.Bax channel inhibitors prevent mitochondrion-mediated apoptosis and protect neurons in a model of global brain ischemia[J].J Biol Chem，2005，280(52)：42960-42970.]。Akt在调节心肌细胞生长及存活中起重要作用，激活其途径能抑制心肌细胞凋亡[Chen Y F，Kobayashi S，Chen J H.Short term triiodo-L-thyronine treatment inhibits cardiac myocyte apoptosis in border area after myocardial infarction in rats[J].J Mol Cell Cardiol，2008，44(1)：180-187.]。Akt激活后可使促凋亡因子Bad、caspase-9磷酸化及上调p53的负向调节蛋白，阻断以上因子介导的凋亡途径。最近丝裂原活化蛋白激酶(M A P K)途径在心肌细胞凋亡中的作用日益受到关注。MAPK有3个主要亚家族：细胞外信号调节激酶(ERK)，c-Jun氨基末端激酶(JNK)和p38MAPK。其中p38MAPK在心肌缺血后细胞凋亡的信号转导途径中起中枢作用，通过抑制p38MAPK能明显上调Bcl-2蛋白表达[Kaiser R A，Bueno O F，Lips D J，el al.Targeted inhibition of p38mitogen-activated protein kinase antagonizes cardiac injury and cell death following ischemia-reperfusion in vivo[J].J Biol Chem，2004，279(15)：15524-15530.]。