[发明专利]1-(4-羟苯基)-2-溴丙烷-1-酮的精制方法

说明书

本申请是申请日为2006年7月7日、申请号为200610012920.0、发明名称为“1-(4-羟苯基)-2-溴丙烷-1-酮的制备及其应用”的专利申请的分案申请。

技术领域

本发明涉及一种艾芬地尔溴代中间体1-(4-羟苯基)-2-溴丙烷-1-酮的精制方法。

技术背景

化合物1-(4-羟苯基)-2-溴丙烷-1-酮是制备艾芬地尔及其药用盐的重要中间体。艾芬地尔主要是以4-羟基苯丙酮(Ⅰ)为起始原料，然后经过溴化制备出中间体1-(4-羟苯基)-2-溴丙烷-1-酮(Ⅱ)，其与4-苄基吡啶缩合制备出中间体1-(4-羟基苯基)-2-(4-苄基吡啶基)丙烷-1-酮氢溴酸盐(Ⅲ)，在金属离子催化下氢化还原中间体(Ⅲ)制备出艾芬地尔(Ⅳ)。艾芬地尔与酒石酸成盐制得酒石酸艾芬地尔。其中，关键步骤是溴代、缩合和氢化还原，因此，通过不同方法实现这三个步骤产生了许多相关专利。

酒石酸艾芬地尔的分子结构式如下：

酒石酸艾芬地尔(Ifenprodil Tartrate)，又称酒石酸苄哌酚胺，最早是由法国Sanofi-Synthelabo公司开发的脑循环代谢促进剂，它是一种新型的选择性NMDA受体拮抗剂，其作用具有高度的选择性，避免了非选择性NMDA受体拮抗剂药物的不良反应，因此具有高度的安全性。长期的药理、毒理和临床试验证明其治疗效果好、毒性小，是一种具有良好市场前景的药物。

比利时专利BE878876方法是首先用苄基保护(Ⅰ)中的羟基，然后再进行溴代制备溴代中间体，工艺包含苄基保护与脱保护，比较烦琐。日本专利JP5604266、JP58216156、JP59005147、JP57081463、JP61036262所采用的合成工艺不需再对I中的羟基进行保护，直接进行溴代制备溴代中间体，使工艺得到简化。但这些专利也存在其不足之处：①在制备溴代中间体时，有的采用了1.4二氧六环或与之相关混合溶剂，有的采用苯为溶剂，均是药品生产中禁止或严格限制的溶剂；②在进行缩合反应时，采用了哌啶衍生物与溴代物缩合，由于哌啶原料成本较高，由此导致生产成本的增加；③氢化反应时，有些专利采用了钯-碳等贵重金属催化剂，也使生产成本增加。

日本Toyo Pharma K.K.公司专门就溴代中间体的制备申请了专利JP60188344，它采用了固体溴化试剂溴化铜，虽然溴化铜避免了溴素的一些缺点，但由于铜离子在溶剂中有一定溶解性，而铜离子能与后期缩合反应中的另一起始原料4-苄基吡啶或哌啶发生络合而影响反应进行。

关键溴代中间体的制备有较多方法，上述多数专利采用溴素为溴化试剂，纯溴素具有强烈刺激性，其不仅对设备有较强的腐蚀作用，而且毒性大，易产生二溴代副反应，产率不高，产品不纯，后处理较困难，并且只有以1.4-二氧六环为反应溶剂时，反应才能达到较好效果，但1.4-二氧六环溶剂残留问题难以得到解决。虽然采用溴合二氧六环或吡啶：氢溴酸：溴素复合物进行一溴代反应选择性稍好，但仍然无法解决溶剂残留及腐蚀和毒性问题。采用溴化铜作为溴化试剂能够较好的进行溴代反应，但如果铜离子不能有效去除，将严重影响后期反应。已有专利还存在着许多缺点，需要进一步研究新的制备方法。

发明内容

本发明目的是提供了一种制备1-(4-羟苯基)-2-溴丙烷-1-酮的新方法。

本发明确定的技术方案是：

以式(Ⅰ)为主要起始原料，选用溴化铜为溴代试剂，不必对主原料羟基进行保护，在有机溶剂的回流下进行溴代反应，反应完成后，去除反应混合液中铜离子，得到含溴代物(Ⅱ)溶液；或将含溴代物(Ⅱ)溶液浓缩，得到固体溴代物(Ⅱ)。反应式为：

溴代反应中溴化铜的用量不易过多，否则会造成大量过剩铜离子，进而干扰缩合反应的正常进行，溴化铜与(Ⅰ)的摩尔比控制在大于1∶1为好，较好为1.5∶1～2.5∶1，更好为1.8∶1～2.2∶1。

溴代反应完成后，可采用下述方法去除反应混合液中的铜离子：

①有机溶剂选自低级酯、低级醚、或者低级醇与低级卤代烃的混合物，溴代反应完成后，热过滤除去反应产生的溴化亚铜，将反应液直接转入一个层析硅胶柱中，硅胶柱填料量随反应液的体积大小相应调整。用减压方法快速过滤掉铜离子及大极性杂质，墨绿色反应液经过快速过滤，得到含溴代物(Ⅱ)浅棕色溶液，减压浓缩可得固体溴代物(Ⅱ)。该方法操作简便快捷，适合工业化大生产。