[发明专利]一种溴米索伐的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种溴米索伐的合成方法。属药物合成技术领域。

背景技术

溴米索伐为一老镇静催眠药，属直链酰脲类镇静催眠药，由于其疗效确切，副作用小等优点，目前仍在临床中应用。其制剂有片剂、注射剂和其它复方制剂。其传统的合成方法是异戊酸在红磷催化下与溴素反应生成α-溴代异戊酰溴，再与尿素缩合即得溴米索伐，本法收率低(29％)、成本高；日本公开特许公报昭54-39019和昭54-27527两个专利采用α-溴代异戊酰氯为原料与尿素缩合得到溴米索伐，本法合成收率虽高，但起实原料α-溴代异戊酰氯是用α-溴代异戊酸与氯化亚砜反应得到，该法易产生α-氯代异戊酰脲杂质，导致成品质量下降，而且用氯化亚砜进行酰氯化生产时有潜在的爆炸危险，并且产生大量二氧化硫和氯化氢气体，不利于三废治理。

发明内容

本发明的目的是提供一种合成收率高、成本低，且不含α-氯代异戊酰脲杂质的溴米索伐合成新工艺。

本发明的技术方案是：第一步：异戊酸在三溴化磷的催化下与溴素反应生成α-溴代异戊酸；第二步：第一步反应完后，产物不经分离，直接进入酰溴化罐，加入三溴化磷和溴素，继续反应，生成α-溴代异戊酰溴，反应完后，直接蒸馏得到高纯度α-溴代异戊酰溴；第三步：α-溴代异戊酰溴与尿素缩合得到溴米索伐。

本发明的有益效果是：产品收率高、纯度高、杂质少、成本低、生产易于控制、生产过程中产生的溴化氢气体经水吸收后得到氢溴酸，可综合利用，减少了三废排放。

具体实施方式

1、α-溴代异戊酸的合成

将异戊酸和三溴化磷投入反应罐中，然后慢慢滴加溴素，以使回流冷凝器中没有溴的颜色为准，保温回流，直至无溴化氢放出为止(溴化氢用水吸收制备氢溴酸)，反应结束，将反应液直接压入酰溴化罐中。

2、α-溴代异戊酰溴的合成

将α-溴代异戊酸投入酰溴化罐中，再投入三溴化磷，加热至40℃左右滴加溴素，直至无溴化氢气体放出为止，将料液抽至蒸馏罐中，进行减压蒸馏收集85-95℃/20-30mmHg馏分，得α-溴代异戊酰溴(以上两步收率为96％)。

3、溴米索伐的合成

将尿素和二氯乙烷加入缩合反应罐中，升温至60℃，开始滴加α-溴代异戊酰溴，保持温度在60～65℃左右，滴加完毕，升温至70～72℃，保温反应3.5小时，冷却至室温，加入配制好的氢氧化钠水溶液，使反应液呈中性，然后蒸馏回收二氯乙烷，直至无二氯乙烷蒸出为止，冷却结晶，离心，水洗，得溴米索伐粗湿品，可直接用于精制。

4、精制

将溴米索伐粗品、乙醇、活性碳加入脱色反应罐中，加热使其溶解，保温脱色5分钟，压滤至结晶罐内，冷却结晶，过滤，冷乙醇洗涤，干燥，包装即得(3，4两步收率为76％以上)。