[发明专利]用于淋巴系统特异成像的含钆大分子造影剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种新型含钆磁共振造影剂的制备方法，特别是用于淋巴系统特异成像的含钆大分子造影剂HA-DTPA-Gd及其制备方法。

背景技术：

随着显微淋巴外科技术的发展，对淋巴回流障碍性疾病的分类与定位诊断提出了更高的要求；同时，更准确、灵敏地显示淋巴管、淋巴结的结构，并判断其功能状态，对肿瘤患者进行准确分期，是制定治疗计划、判断预后，有效防止术后淋巴水肿的基础，也是淋巴系统疾病诊断和治疗的关键。淋巴造影一直被认为是影像学显示淋巴管结构、判断淋巴结病理性质的“金标准”。间质应用淋巴系统特异性造影剂进行MRI淋巴成像可以提供分辨率高、显示范围广、有解剖背景对照的区域淋巴结、淋巴管三维立体图像，为特异性诊断淋巴管、淋巴结疾病带来了新的希望。目前研究的MRI淋巴造影剂主要包括两大类，一类是超顺磁性氧化铁及其衍生物，为T2阴性造影剂；另一类是多胺多羧酸类钆(Gd)配合物及其衍生物，为T1阳性造影剂，其能提供极好的信噪比，无磁化率伪影，给药剂量小，显影时间短，一次扫描可以同时显示淋巴结和所引流的淋巴管，具有高的定性诊断敏感性、特异性，因此在淋巴系统疾病的成像和诊断的研究中更多。

目前应用得较多的是以含钆(Gd³⁺)化合物和螯合剂为主要原料，经螯合反应而制得的一种小分子钆类螯合物。如公开号为CN101337078的专利公开了一种以氧化钆、二乙三胺五醋酸和葡甲胺为原料，经鳌合反应、中和反应、浓缩等制备一种磁共振成像造影剂——钆喷酸葡胺注射液的生产工序。公开号为CN1167639的专利公开了一种由钆喷酸二钠、甘露醇、蔗糖为原料制备磁共振造影剂的方法。以上方法制备工艺简单，安全有效。当其用于与淋巴造影时，由于其分子量低，粒径小，经组织间隙注射后可较快地进入毛细淋巴管并随淋巴管引流至目标淋巴结。但是同时该类造影剂易通过自由扩散至毛细血管而进入血液循环系统，不仅干扰了对淋巴管形态的观察与对淋巴回流功能状况的评估，也影响了对目标淋巴结结构特征的显示，以致对淋巴结的性质无法判断。国内外研究者运用临床使用广泛的小分子钆类造影剂，如钆贝酸葡甲胺(分子量约1KD)、钆喷酸葡胺注射液(分子量为938)等采取皮内注射进行肢体淋巴水肿患者淋巴造影的临床和实验研究均证明了这一点。

另外，有研究者把含钆造影剂吸附或包覆于微米级或纳米级的颗粒中，利用微粒的粒径、表面电荷、吸附性等特殊参数及性能增强造影剂在特定领域的应用效果。公开号为CN101637612的专利公开了一种钆造影剂与脂质形成的钆--脂质复合物呼吸道磁共振喷雾造影剂，利用复合物所带的正电荷与呼吸道粘膜表面负电荷的静电作用，使钆有效的分布到远端呼吸道粘膜表面，并借助脂质的表面活性作用，提高雾滴在粘膜表面分布的均匀性，从而能完整、清晰地显示整个呼吸道粘膜表面。公开号为CN101433726的专利公开了一种基于碳纳米管的磁共振造影剂及其制备方法，其为水溶性的填充顺磁性金属钆离子化合物的碳纳米管，该造影剂是在经纯化氧化切割后的管状结构内部通过毛细管作用填充具有高成像能力的顺磁性金属钆的离子化合物而得，并以表面活性剂抑制填充过程中由于金属离子引入而引起的碳纳米管的团聚从而提高填充的金属离子的含量，因此其弛豫度高。申请号为201010023087.6的专利发明了一种采用油包水型(W/O)反相乳液法制备掺杂含钆(Gd)制剂的水溶性二氧化硅纳米微球的制备方法，制备出的含钆微球的粒径范围位于50～200nm之间，可被选择性的被毛细淋巴管吸收而不透过毛细血管，因此可用于淋巴系统特异成像，防止毛细血管的干扰，提高淋巴定性诊断的敏感性和特异性，同时降低对人体的危害，是一种新型的高靶向含钆磁共振造影剂；但此种造影剂利用微球的尺寸效应实现淋巴管的被动靶向，靶向过程较长，对MRI显影测试造成了不便，且影响了显影效果。