[发明专利]一种采用环状化合物做溶剂合成尼莫地平的方法

说明书

技术领域

本发明属于有机化学合成技术领域，涉及医药中间体的制备方法，更具体的说是一种利用环状化合物做溶剂合成尼莫地平的方法。

背景技术

尼莫地平是由德国拜耳公司研发的二氢吡啶类钙拮抗剂，临床用于治疗各种原因的蛛网膜下隙出血后的脑血管痉挛所致的脑缺血、神经功能不足、老年性痴呆、突发性耳聋、以及脑血管机能不全等症，对偏头痛也有较好的疗效。

正常情况下，平滑肌的收缩依赖于Ca²⁺进入细胞内，引起跨膜电流的去极化。尼莫地平通过有效地阻止Ca²⁺进入细胞内、抑制平滑肌收缩，达到解除血管痉挛之目的。尼莫地平通过对与钙通道有关的神经元受体和脑血管受体的作用，保护神经元的功能，改善脑供血，增加脑的缺血耐受力，另外的研究表明这种作用不会引起盗血现象，临床总体印象评分、个体功能障碍、行为观察以及心理学测试都证实，尼莫地平对其它类型症状也有良好的作用。动物实验证明，尼莫地平对脑动脉的作用远较全身其他部位动脉的作用强许多，并且由于它具有很高的嗜脂性特点，易透过血脑屏障。当用于蛛网膜下隙出血的治疗时，脑脊液中的浓度可达12.5ng/ml。由此推论，临床上可用于预防蛛网膜下隙出血后的血管痉挛，然而在人体应用该药的作用机制仍不清楚。此外尚具有保护和促进记忆、促进智力恢复的作用。所以可选择性地作用于脑血管平滑肌，扩张脑血管，增加脑血流量，显著减少血管痉挛引起的缺血性脑损伤。

尼莫地平(nimodipine)，中文名为1，4-二氢-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸2-甲氧基乙酯异丙酯。尼莫地平为淡黄色结晶性粉末，无臭，无味，在丙酮、氯仿中易溶，在乙醇中溶解，在乙醚中微溶，在水中不溶。

其结构式为：

关于尼莫地平的合成方法，根据现有工艺，合成方法归纳如下：由间硝基苯甲醛和乙酰乙酸异丙酯缩合得到2-(间硝基苯叉基)乙酰乙酸异丙酯，再与3-氨基-巴豆酸(2-甲氧基)乙酯加热闭环制得。现有工艺在进行环合这步反应时所选择的溶剂是异丙醇，由于异丙醇和水互溶，反应过程中生成的水无法分出，从而发生副反应产生杂质，结果是生成单个杂质C的含量过高，成品质量与收率均有较大波动。杂质C的结构式如图所示：

为此我们经过大量的实验，对反应溶剂、混合溶剂法和直接固化法进行了筛选，最后确定了用环状化合物作为反应溶剂，其优点是反应分水快，溶剂可全部回收套用，收率高且成本低。

发明内容

本发明的目的是为了缩短反应时间，提高尼莫地平成品质量的稳定性，提供一种一种采用环状化合物做溶剂合成尼莫地平的方法，并保证产品较高的收率。为达到上述目的，本发明提供如下的技术方案：

一种采用环状化合物做溶剂合成尼莫地平的方法，其特征在于在环状化合物溶剂中，将氨基巴豆酸酯和2-(间硝基苯叉基)乙酰乙酸异丙酯进行环合，然后将环状化合物溶剂蒸尽，再用异丙醇重结晶，得到尼莫地平；其中环状化合物溶剂与2-(间硝基苯叉基)乙酰乙酸异丙酯的摩尔比为2.5～4.6∶1，氨基巴豆酸酯和2-(间硝基苯叉基)乙酰乙酸异丙酯的摩尔比为1.08～1.2∶1。

本发明所述的合成方法，其中优选环状化合物溶剂与2-(间硝基苯叉基)乙酰乙酸异丙酯的摩尔比为2.5～4.6∶1，反应时间8～15小时，优选为14小时。反应温度为80～150℃。

本发明所述的合成方法，其中缩合反应完成后，用异丙醇重结晶，精制得到尼莫地平精品。

本发明所述的环状化合物溶剂指的是：甲苯、二氧六环、1，4-环己二烯、吡啶或环己烷。

本发明人在参考文献和查阅资料的基础上，经反复的试验探索确定了本步的合成方法，并对合成方法进行优化，缩短了反应时间、降低了成本，简化了操作过程，

本发明所述的环状化合物指分子中原子以环状排列的化合物，通常指有机化合物，如苯。环中有几个原子，该环就称“几元环”。“多环”指环的个数超过1。例如，甲苯、乙苯、二氧六环、1，4-环己二烯、嘧啶、吡嗪、吡喃、吡啶或环己烷。

在有机合成发应中，环状化合物溶剂与其他有机溶剂相比，具有溶剂毒性比苯低两个级别，对设备无任何损害，可回收反复使用。产品易分离，反应完成后，只要蒸馏即可反复使用，没有废气排放的特点。

本发明的另一个特点是将原异丙醇工艺的反应时间由原来的23小时，缩短为8～15小时，优选为14小时，然后将环状化合物溶剂蒸尽，再用异丙醇溶解重结晶，使尼莫地平与生成的杂质能有效的分离，精制后得到高质量的尼莫地平。