[发明专利]一种工业半合成紫杉醇的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种由10-去乙酰巴卡亭III为原料制备紫杉醇的工业化生产方法。

背景技术

紫杉醇是从红豆杉植物中提取出来的一种二萜类化合物，具有抑制有丝分裂的独特抗癌作用机理，是国际公认的抗癌效果最好的药品。据世界卫生组织报告，近几十年来全球癌症发病率呈明显的增长趋势。在1991年到2000年间，全球癌症发病及死亡人数均增长22％，在2000年，全球新发癌症人数超过1000万，而由癌症导致死亡的人数全世界每年约630万人，占总死亡人数的近12％。世界卫生组织预测，到2020年，每年新发癌症病人数将达到1500万，癌症将成为新世纪人类的第一杀手，并将成为全球最大的公共卫生问题。据美国肿瘤研究所调查，认为紫杉醇及多烯紫杉醇将是人类未来二十年间最有效的抗癌药物，预计治疗癌症病人每年约消耗2500～3000公斤紫杉醇和多烯紫杉醇。目前全世界紫杉醇年产量仅为500kg左右，但是需求量却超过1000kg，市场需求缺口还很大。由于红豆杉生长周期较长，仅仅靠从红豆杉中提取天然的紫杉醇，根本无法满足日益增长的市场需求。人们必须寻找其他途径来解决紫杉醇的大量供应问题，化学合成是人们首先想到的解决紫杉醇药源问题的一条途径。现在的化学合成方法又分为全合成和半合成。全合成制备成本昂贵，虽然具有重要理论意义，但是不适合大规模工业化生产。实践证明半合成紫杉醇是最具有使用价值的方法。

目前可以按照科技和专利文献中所描述的众多方法通过半合成方法制备紫杉醇。

意大利专利ZL 01820074.5公开了一种紫杉醇的半合成方法，其中将10-去乙酰巴卡亭III的C-7和C-10位羟基用三氯乙酰基保护，或在催化剂的存在下乙酰化C-10位羟基。将得到的中间体与3-苯基-2-环氧丙酸发生酯化反应，再用叠氮化钠使环氧化物开环，同时使7位脱保护，最后再将叠氮基还原为氨基，再进行苯甲酰化得到紫杉醇。

法国专利公开号为CN 101128448A用10-去乙酰巴卡亭III为底物，三个步骤“一锅”反应得到巴卡亭III衍生物，再通过13位酯化缩合，然后将环状侧链的呃唑烷开环并同时释放7为羟基得到紫杉醇。该反应方法的缺陷在于使用甲烷基化基团对10-DAB上7位羟基的保护再酯化反应时，转化收率仅为85％，容易产生副产物。而且反应时间较长，反应要求在惰性气体的保护下进行，反应条件严格，不利于工业化生产。

从文献中可以明显看出：紫杉醇的半合成一个关键的方面是选择性的保护10-去乙酰巴卡亭III上的羟基，使C-10位乙酰化反应。10-去乙酰巴卡亭III上各羟基的活性顺序为C-7＞C-10＞C-13，要想让C-10位乙酰化而C-7位不发生反应，就必须将C-7位保护起来。最常用的保护基团是三乙基甲硅烷基(TES)。

上述半合成紫杉醇的方法中开环脱保护都是用乙酸乙酯、甲醇或乙醇等溶剂，反应时间长，副产物多。

发明内容

本发明的目的是提供一种反应时间较快、反应条件宽松、副产物较少、反应收率较高、适合于工业化生产的工业半合成紫杉醇的方法。

本发明的目的是这样实现的：

a)使用高效专一性催化剂CeCl₃.6H₂O乙酰化10位的羟基，反应得到巴卡亭III，

10-DAB的C-7位和C-10带有两个活性较强的-OH，且C-7位的羟基活性大于C-10的羟基，在通常情况下加入乙酸酐时两个羟基都会发生乙酰化反应，将羟基转化为乙酰基。本发明的主要特点就在于选用高效专一性催化剂CeCl₃.6H₂O催化反应得到巴卡亭III。在该催化剂的存在的情况下，C-10的羟基发生乙酰化反应而C-7位的羟基则不会发生反应，反应在常压、室温条件下进行，且反应收率高于95％，副产物较少；

b)使用氯甲酸三氯乙酯保护C-7位的羟基，得到C-7位保护的巴卡亭III，

将上述第一步反应得到的巴卡亭III溶解于无水二氯甲烷中，在无水吡啶存在的情况下，加入氯甲酸三氯乙酯进行反应得到7位保护的巴卡亭III，反应在0-20℃的温度，优选在0-10℃的温度下进行；

c)将第二步反应得到的7位保护的巴卡亭III与(4S，5R)-3-苯甲酰基-2-(4-甲氧基苯基)-4苯基-5-恶唑啉羧酸酯化反应得到以下衍生物