[发明专利]一种可注射的化学交联蛋白质/多肽水凝胶及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属生物技术、生物医用材料及组织工程技术领域，具体涉及一种可注射的化学交联蛋白质/多肽水凝胶及其制备方法。

背景技术

近年来，新型生物医用材料以及相关技术的发展，使得许多疾病的诊断和治疗水平有了显著的进步。据估计，目前已有超过8000种医疗器械，2500种诊断类产品以及40000种药物制剂中使用了各种类型的(包括聚合物、陶瓷和金属等)生物医用材料(Adv.Mater.，2006，18，1345-1360)。然而，对于性能更为优异且更适宜于生物友好环境中使用的生物医用材料及其制备技术的需求仍日益高涨。

水凝胶是富含大量水分的交联网络材料，其网络骨架通常是天然或合成的聚合物高分子链。近来又涌现出许多由小分子通过非共价键自组装(self-assembly)而形成的超分子水凝胶。因为与充盈大量水溶液的机体组织十分相似，相较于其它类型材料更有利于保护细胞以及易失活的药物如多肽、蛋白质、寡聚核苷酸和DNA等，所以水凝胶既是一类重要的用于构建组织工程细胞支架的材料，又是一种极具前景的多肽和蛋白质等药物的控释载体材料。

在众多水凝胶中，原位成型的可注射性水凝胶因创伤小且操作简易而最具临床价值。可注射性水凝胶在体外保持流动状态，可以很容易的填充到形状复杂的缺损部位，同时能够负载具有治疗功效的活性分子，注射于病灶部位实现局部给药。能够对物理刺激进行响应而发生溶胶-凝胶转变的聚合物是一类重要的可注射性水凝胶。ReGel是由PLGA-PEG-PLGA两亲性三嵌段共聚物构成的温敏性可注射水凝胶(J.Control.Release，2001，72，203-215)。它在室温或低于室温时保持可流动的溶液状态，当温度达到人体温度时成为凝胶状态。ReGel可以改善疏水小分子药物的溶解性能，而其自身属可降解聚合物，在体内的降解周期达到数周，降解产物为人体可吸收的乳酸、羟基乙酸和低分子量的聚乙二醇。BTG公司开发了负载抗肿瘤药物紫杉醇的ReGel，商品名为OncoGel^TM，目前作为治疗食道癌的药物正在进行临床二期试验。尽管ReGel作为可注射水凝胶载体材料的前景广阔，但是作为嵌段共聚物ReGel本身是一种粘性固体，给运输和制剂生产带来极大不便，而且它的合成要求较苛刻、制备代价较高。

利用天然聚合物也能够制备可注射性水凝胶，其生物相容性和生物可降解性都很好，且避免了合成聚合物繁琐的制备过程。专利US 6129761和专利WO 99015211报道了利用透明质酸、海藻酸盐在二价或二价以上高价阳离子(如钙离子、铝离子等)存在下形成水凝胶，部分固化的水凝胶具有可注射性。但是此类水凝胶的缺陷在于起到交联作用的高价阳离子会通过离子交换逐渐流失到周围介质中，使得凝胶溶解，且该过程难以控制。