[发明专利]自成孔磷酸钙骨水泥支架的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种自成孔磷酸钙骨水泥支架的制备方法，属于生物医用材料制备技术领域。

背景技术

随着现代骨科学的发展、创伤程度和骨科疾病谱的变化，以及人们对术后功能恢复和生活质量要求的提高。临床上由骨肿瘤、四肢脊柱畸形矫形、严重骨创伤、骨质疏松、骨坏死等原因造成的骨缺损，都需要通过骨移植的方法进行重建和治疗。但由于自体骨来源有限，增加手术创伤，且异体骨存在免疫反应和传播疾病的危险，因此限制了其在临床上的应用。人工骨植入材料一直是骨组织研究的重点，期望能够替代自体或异体骨的应用。高孔隙率、可降解、较高的初期力学性能和良好的生物活性是骨修复材料必需满足的基本条件。目前常用的无机人工骨材料包括活性生物陶瓷、玻璃(或玻璃陶瓷)和磷酸钙骨水泥。

与磷酸盐生物陶瓷(如羟基磷灰石和B-磷酸三钙)和玻璃相比，磷酸钙骨水泥(Calciumphosphate cement，CPC)在可塑性、晶形和组成的调控方面具有突出的优势。磷酸钙骨水泥在生理环境下可自固化转化为与人体骨组织相似的羟基磷灰石(hydroxyapatite，HA)，具有随意塑形的特点，生物活性良好。但CPC也存在一些难以克服的问题，如固化时间偏长，力学性能不足，孔隙率较低，且孔径较小(一般小于10μm)，新骨难以长入；同时水化产物(主要为HA)降解缓慢不利于骨快速愈合，使其应用受到一定程度的限制，目前主要用于非承重骨的小区域的修复。近年来开展了大量的有关骨水泥的改性研究以提高其力学性能，调节固化时间和改善生物降解性。主要研究和专利可分两大类：一是针对CPC无大孔，且孔隙率低的问题，常在CPC基体中加入可溶性的碳酸氢钠、氯化钠晶粒或蔗糖等成孔剂，可以制备出具有较大孔径、高孔隙率的骨水泥材料。如中国专利CN1193614A，将酸式盐、碱式盐或表面活性剂作为成孔剂与磷酸盐骨水泥按一定比率混合制得多孔固化体，且不改变磷酸钙骨水泥的自固化特性和固化产物组成，固化体中大孔直径范围为100-300μm。类似的专利有CN1699239A、CN1736928A、US7,381,262等。此类专利没有描述成孔剂的引入与孔隙率和抗压强度的相关性。但一般随孔隙率的增加，固化体在体液中的强度往往会急剧下降。第二类是将多孔磷酸盐骨水泥与高分子复合构建支架，其力学性能由明显改善。中国专利CN101007183A介绍了一种原位成孔自固化磷酸钙复合组织工程支架的制备方法，将高孔隙率骨水泥浸泡于高分子溶液中，抽真空产后，将高分子灌注到骨水泥多孔支架中，经冰冻干燥获得多孔复合支架；再重复上述步骤，直至高分子完全填入多孔支架的孔隙中。高分子主要包括壳聚糖、明胶、胶原、丝素、淀粉、海藻酸钠盐、纤维蛋白和纤维素衍生物。类似的专利还有CN 1736928、CN101125223A。其中CN101125223A介绍了磷酸钙骨水泥/壳聚糖-明胶复合支架的制备方法和抗压强度。将壳聚糖-明胶溶液与磷酸钙骨水泥粉末复合制得骨水泥固化体，再经过冰冻干燥可获得多孔支架。当孔隙率为66％和77％时，固化体的抗压强度仅为1.7和0.33MPa，远不能满足松质骨的要求。同样，中国专利CN 101496909A介绍了一种磷酸钙骨水泥与一定比率的聚多糖复合制得的复合骨水泥，具有较高的初期强度和韧性、可降解，该复合材料的强度可满足承重骨的要求，但由于壳聚糖微球降解产物呈碱性，抑制了磷酸钙骨水泥基体的降解，从而影响新骨生成。但此类专利对骨水泥复合支架在模拟体液环境中的成孔情况和强度变化没有描述。美国专利US0,068,243公开了一种具有大孔、可降解磷酸钙骨水泥的制备技术。将无机复合粉末(α-磷酸钙、B-磷酸钙、无定形磷酸钙、一水磷酸氢钙和二水磷酸钙中的一种或多种)与0.1-30％的可降解的高分子聚合物混合，经过调和与固化获得骨水泥，其大孔直径大于100μm，抗压强度大于10MPa。高分子聚合物主要包括聚乳酸、聚乙醇酸、羧基乙酸内酯、聚己内酯和相关的共聚物，如聚乳酸/聚羟基乙酸、胶原、聚偶磷氮、树枝状聚合物和多聚糖；聚原酸酯、聚酐、聚二氧六环酮、透明质酸、聚羟基丁酸酯和它们的盐和复合物。高分子聚合物以粉末颗粒、晶须和微球的形式与无机磷酸盐混合；采用此专利技术获得的多孔骨水泥支架不仅具有直径大于100μm的大孔，且抗压强度较高，专利没有涉及高分子聚合物的添加量与孔隙率的相关性，以及对降解性能的影响。尤其是作为成孔剂的高分子聚合物以粉末颗粒、晶须或微球等形式添加到磷酸钙骨水泥基质中时，往往会延长骨水泥的固化时间，不利于手术的操作。