[发明专利]吡啡尼酮类化合物、其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种吡啡尼酮类化合物、其制备方法和应用，属于医药化合物领域。

背景技术

Pirfenidone(吡啡尼酮)，也称为1-苯基-5-甲基-2-(1H)吡啶酮，是吡啶酮类化合物中最具有研发潜力的药物。大量研究证明吡啡尼酮是一种有效的基质胶原合成抑制剂，可抑制下游调节多种细胞因子产生，从而阻碍成纤维细胞的激化和扩散。

吡啡尼酮现已在日本上市，作为治疗特发性肺纤维化(idiopathicpulmonary fibrosis，IPF)的药物。在美国和欧洲，吡啡尼酮也正在临床实验中。除了IPF疗效外，人们也在考察吡啡尼酮对以下病症的疗效：神经纤维瘤病(neurofibromatosis)，Hermanslcy-Pudla综合症，糖尿病肾病(diabetic nephropathy)，肾功能衰竭，肥厚性(hypertrophic)cadiomyopathy，肾小球硬化(glomerulosclerosis)，辐射诱发的肝纤维化(radiation-induced fibrosis)，多发性硬化症(multiple sclerosis)，和子宫肌瘤(uterine leiomyomas)。

器官或组织纤维化(fibrosis)是一种非常广泛与常见的疾病。纤维化可发生于多种器官或组织，导致纤维结缔组织增多，引发器官或组织内实质细胞减少，致使器官或组织结构破坏和功能减退。与纤维化相关的疾病包括：肺或胰腺囊性纤维化(cystic fibrosis)，心内膜纤维化(endomyocardial fibrosis)，肝硬化(cirrhosis)，特发性肺纤维化(idiopathic pulmonary fibrosis)，弥漫性肺实质纤维化(diffuseparenchymal lung disease)，纵隔纤维化(mediastinal fibrosis)，腹膜纤维化(retroperitoneal fibrosis)，肺尘埃沉着病(pneumoconiosis)，肿瘤纤维化(neoplastic fibrosis)，结核病(tuberculosis)，脾脏纤维化(镰状细胞贫血的并发症)(sickle-cell anemia)。

人体的多种组织器官，如肝脏，肺脏，肾脏，心肌，及皮肤等，都可产生纤维化。现有研究表明，器官或组织纤维化是由于多种原因(如免疫、炎症、缺血、及毒物等)导致胶原蛋白产生或沉积过多，从而致使实质细胞的炎症变性及坏死。同时，细胞的炎症变性会进一步激化相应的巨噬细胞释放多种细胞因子和生长因子，这些因子激化静息状态的细胞外基质(extra cellular matrix，ECM)产生细胞，并使之转化为肌成纤维细胞。

肌成纤维细胞可合成大量ECM成分，同时导致ECM降解减少，从而造成器官或组织纤维化。纤维化的产生，往往会对器官的功能，乃至整个人体的机能产生极大的危害。常见的器官或组织纤维化导致的人体危害包括：皮肤创伤疤痕，心肌纤维化引起的心力衰竭，肾纤维化引发的肾功能衰竭及尿毒症，肺纤维化导致的呼吸衰竭及死亡，肝纤维化引起的肝硬化等等。特别值得注意的是，全世界每年死于肝硬化的人数高达近百万，现仍呈上升趋势。

虽然吡啡尼酮是现有治疗肺纤维化的有效药物，但是吡啡尼酮作为一种口服药在临床具有较多的副作用，其中最常见的包括以下反应：胃肠扰乱、恶心、嗜睡、头晕、呕吐及光敏性皮疹。这些副作用能影响病人的日常生活。研究表明，吡啡尼酮高剂量的使用是导致这些副作用的主要原因。现阶段，人们只能通过减少剂量或停止治疗来减轻吡啡尼酮的副作用。这就要求我们进一步改进和优化吡啶酮类化合物，以便提高其药效和药物动力及代谢性能，从而达到有效地治疗病症并减轻其副作用的目的。

药物动力学结果表明，吡啡尼酮在体内会被迅速地代谢并排除至体外。吡啡尼酮的血浆半衰期(plasma half-life)非常短，从而降低了吡啡尼酮在体内的有效浓度。这样为了维持吡啡尼酮的体内有效的血浆浓度，高剂量和高频率用药就成了必选的医治方案。

因此，需要研究人员进一步对吡啡尼酮类化合物结构进行优化，提高其药效和药物动力及代谢性能。

发明内容

本发明的目的是提供一种结构优化的吡啡尼酮类化合物，该化合物具有高的有效生物利用度。

本发明的另一目的是提供一种吡啡尼酮类化合物的制备方法。

本发明的再一目的是提供吡啡尼酮类化合物在制备抗器官或组织纤维化疾病药物中的应用。

为了实现本发明目的，本发明提供具有通式(I)的吡啡尼酮类化合物：