[发明专利]盐酸美法仑注射液及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物制剂技术领域，具体涉及一种盐酸美法仑注射剂及其制备方法。

背景技术

美法仑，通用名：左旋苯丙氨酸氮芥、马法兰、米尔法兰、马尔法兰、左旋溶肉瘤素、爱克兰；英文名：Melphalan，L-Sarcolysine，Alkeran，L-PAM，CB3025；化学名：L-3{对[双(2-氯乙基)胺基]苯基}丙氨酸；分子式：C₁₃H₁₈O₂N₂C₁₂。美法仑不溶于水，且稳定性较差。为了提高其稳定性与水溶性，将其与盐酸成盐，制备成盐酸美法仑。盐酸美法仑为白色至浅黄色粉末，微溶于水，易溶于无水乙醇等有机溶剂，对光、热及在潮湿情况下不稳定。

盐酸美法仑是苯丙氨酸氮芥的左旋体，是一种烷化剂，属周期非特异的抗肿瘤药，通过与DNA鸟嘌呤N7发生烷化反应，使DNA发生交链，阻止DNA进行复制而发挥抗肿瘤作用。由于其结构的特异性，使其能主动进入肿瘤细胞内而发挥作用，导致肿瘤细胞死亡。其抗肿瘤谱广，临床上用于治疗乳腺癌、卵巢癌、慢性淋巴细胞、粒细胞白血病、恶性淋巴瘤及多发性骨髓瘤等，动脉灌注还可以治疗肢体恶性肿瘤，如恶性黑色素瘤、骨肉瘤及软组织肉瘤等，其应用广泛、疗效确切。

目前，已有美法仑片剂应用于临床。为了进一步提高生物利用度，提高疗效，人们努力将其开发成注射用制剂。由于盐酸美法仑在水中极不稳定性，数小时后药物大量降解，产生引发毒副作用的杂质，故不适合将其直接配制成药物水溶液长期储藏。人们为了克服盐酸美法仑长时间与水接触稳定性差的不足，根据惯例自然就会考虑到将其制备成冻干粉针剂。叶东等人发明了一种盐酸美法仑冻干粉针剂(CN200910033896.2)，该发明即是将其制备成冻干粉末，认为稳定性得到了大大提高。然而本领域公知，冻干粉末不是绝对的无水环境，依然含有一定量的水份，在该专利申请的实施例11中也指出冻干粉末含水量为0.39-0.67％，药物始终处于潮湿状态，长期储藏稳定性较差。另外，制备冻干粉针耗时较长、耗能巨大，导致成本大幅增加。

发明内容

本发明的目的是开发一种稳定的、经济的盐酸美法仑注射液，尤其是提供一种不含水份的盐酸美法仑注射液。

本发明提供了一种盐酸美法仑注射液，是由盐酸美法仑、注射用溶剂和pH值调节剂组成，具体组分和用量如下：

其中注射用溶剂是通过脱水处理后得到的无水溶剂。

本发明的一种盐酸美法仑注射液，其中盐酸美法仑含量为1-100(毫克/毫升)；优选含量为5-80(毫克/毫升)。

本发明的一种盐酸美法仑注射液，其中所述的pH值调节剂选自柠檬酸、乳酸、苹果酸、盐酸、醋酸中的一种，调节pH值至2-7；优选柠檬酸、盐酸中的一种，优选调节pH值至4-6。

本发明的一种盐酸美法仑注射液，其中所述的注射用溶剂选自无水乙醇、聚乙二醇400、丙二醇、N，N二甲基乙酰胺中的一种或一种以上的混合物；优选无水乙醇、聚乙二醇400中的一种或两者的混合物。

本发明还提供了一种盐酸美法仑注射液的制备方法，该方法是通过如下步骤实现：

先对注射用溶剂进行脱水处理；然后称取配方量的盐酸美法仑至适量的脱水注射用溶剂中，在25-80℃下加热搅拌溶解，用脱水注射用溶剂定容至全量；用pH值调节剂调节pH值至2-7；加入重量体积百分含量为0.01％-2％(克/毫升)的针用活性炭，在25-80℃的加热温度下吸附15-120分钟；过滤、分装、封口、消毒，即得盐酸美法仑注射液。

上述盐酸美法仑注射液的制备方法，其中的脱水处理，是采用脱水剂脱水。

采用脱水剂脱水处理具体是：将脱水剂加入注射用溶剂中，搅拌脱水10-120分钟，过滤，得到脱水注射用溶剂；其中脱水剂选自无水硫酸钠、无水氯化钙、无水硫酸镁中的一种，用量为0.5-15％(克/毫升)；优选无水硫酸钠，优选用量为0.5-5％(克/毫升)；其中所述的搅拌脱水时间，优选15-90分钟。

本发明的一种盐酸美法仑注射液的制备方法，所述的加热搅拌溶解温度，优选25-55℃。

本发明的一种盐酸美法仑注射液的制备方法，所述的针用活性炭吸附工艺，活性炭用量优选0.5-1.5％(克/毫升)，吸附温度优选25-45℃，吸附时间优选20-40分钟。

本发明的一种盐酸美法仑注射液的制备方法，所述的过滤，是采用微孔滤膜或囊式过滤器过滤。