[发明专利]一种阿托伐他汀钙化合物及其新方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种阿托伐他汀钙化合物及其新方法，属于医药技术领域。

背景技术

阿托伐他汀钙，化学名为[R-(R，R)]-2-(4-氟苯基)-b，d-二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯胺基)羰基]-1氢-吡咯-1-庚酸钙盐三水合物，分子式为(C₃₃H₃₄FN₂O₅)₂Ca·3H₂O，分子量为1209.42，结构式为：

阿托伐他汀钙由美国华纳公司首先上市销售，属于他汀类药物，是目前最为有效的可用于降低面临心血管疾病风险的患者血流中低密度脂蛋白离子浓度的药物。阿托伐他汀钙通过抑制肝脏内HMG-CoA还原酶和胆固醇的合成从而降低血浆中胆固醇和脂蛋白水平，并通过增加细胞表面的肝脏LDL受体以增强LDL的摄取和代谢。临床上用于治疗高胆固醇血症和混合型高脂血症，冠心病和脑中风的防治。

US5273995公开了一种制备阿托伐他汀钙的方法，由内酯水解得到钠盐再得到钙盐，采用这种方式得到的钙盐或只得到内酯的专利包括：US5003080、US5097045、US5103024、US5124482、US5149387、US5216124、US5245047、US5280126等。另有专利US5298627应用的侧链酸的酰胺保护基，这种情况下，酸性水解时需要较长时间，室温12小时，钠盐水解时在70℃需要反应4小时，得到钠盐加入醋酸钙析出阿托伐他汀钙盐。

美国华纳公司申请的专利US5929156公开了阿托伐他汀钙水合物晶型I的制备方法，在其方法中是以阿托伐他汀内酯为起始原料制备得到阿托伐他汀钙的I型结晶。这种方法需要先合成阿托伐他汀内酯，再水解制备得到钙盐。这种途径存在一定的缺点，从内酯制备阿托伐他汀钙，相当于增加了反应步骤，增加了生产成本。

专利文献WO01/72706中采用叔丁酯保护侧链酸，水解得到钠盐，再酸化生成阿托伐他汀酸，再成铵盐析出，阿托伐他汀铵在异丙醚/异丙醇中加入醋酸钙得到阿托伐他汀钙，过程比较复杂。

中国专利CN1561341中采用氢氧化钙直接水解阿托伐他汀酯得到钙盐，该反应的缺点是反应混合物中没有提纯步骤，水解时直接得到产品沉淀，产物纯度不高，同时由于氢氧化钙水溶液极易与空气中的二氧化碳反应生成碳酸钙而变浑浊，并且生成的碳酸钙过滤时会与最终产品难于分离。

发明内容

为了克服现有技术中的缺点，我们发现，阿托伐他汀钙的合成关键是手性中间体的合成，其光学纯度和收率直接影响阿托伐他汀钙的收率和产品的光学纯度，为了改善阿托伐他汀钙的合成，经过大量试验研究，我们选用了一种新的手性催化剂2-脱氧-D-核糖5-磷酸醛缩酶，在提高反应温度在40℃的条件下，在5小时内就可以反应完全，大大缩短了反应时间，且直接可以得到所要的手性中间体，大大减少了反应步骤，提高了总体收率，而且得到的产物纯度较高，为工业化生产奠定了基础。

因此，本发明的目的在于提供一种阿托伐他汀钙化合物的合成方法，以2-[2-(4-氟苯基)-2-氧代-1-苯基乙基]-4-甲基-3-氧代-N-苯基戊酰胺(中间体I)为起始原料，与3-氨基丙醛乙二醇缩醛反应得到2-(4-氟苯基)-5(1-甲基乙基)-3-苯基-4-(苯基氨基)羰基-1H-吡咯-1-丙醛乙二醇缩醛(中间体II)，然后酸化得到2-(4-氟苯基)-5(1-甲基乙基)-3-苯基-4-(苯基氨基)羰基-1H-吡咯-1-(3-丙醛)(中间体III)，中间体(III)和乙醛再选用了手性催化剂2-脱氧-D-核糖5-磷酸醛缩酶进行催化得到2-(4-氟苯基)-5(1-甲基乙基)-3-苯基-4-(苯基氨基)羰基-1H-吡咯-1-((3S，5S)-3，5-二羟基-3-乙基四氢吡喃)(中间体IV)，将中间体(IV)滴加液溴氧化生成2-(4-氟苯基)-5(1-甲基乙基)-3-苯基-4-(苯基氨基)羰基-1H-吡咯-1-((3R，5R)-3-羟基-3-乙基环戊内酯)(中间体V)，最后将中间体(V)和醋酸钙在氢氧化钠作用下生成阿托伐他汀钙。本发明阿托伐他汀钙化合物的合成方法克服了现有技术存在的不足，反应步骤简单，得到的产物纯度高，生产成本低，可工业化生产。

本发明提供的技术方案如下：

一种式(I)所示的阿托伐他汀钙化合物的合成方法，

其合成步骤为：