[发明专利]七甲川吲哚花菁染料及其合成方法和应用

说明书

技术领域

本发明涉及生物领域，特别涉及一种七甲川吲哚花菁染料及其合成方法和应用。

背景技术

恶性肿瘤是严重危害人类健康和生命的重大疾病，已成为我国人口第一位死亡原因，目前对恶性肿瘤尚缺乏特异的早期诊断方法和理想的治疗措施，提高肿瘤诊治水平，是我国经济、社会和人民健康的重大需求。肿瘤分子靶向治疗概念的提出和靶向治疗药物的成功应用是肿瘤治疗领域的重大进展和未来发展的必然趋势。目前靶向治疗的方法主要是利用肿瘤组织或细胞所具有的特异性(或相对特异的)生物分子作为靶点，通过化学方法将药物与这些靶向分子特异结合的抗体、配体等耦联来制备靶向药物。这种方法多针对单一靶标和特定肿瘤类型，而且对肿瘤细胞靶向效能较低。有报道，经过静脉给予的抗体分子，只有十万分之一可以到达靶向部位(Wang X，Yang L，Chen ZG，Shin DM.Applicationof nanotechnology in cancer therapy and imaging.CA Cancer J Clin.2008；58(2)：97-110)。而且化学耦联反应也可影响药物的活性，并增加了制备的难度。因此，迫切需要发展和建立更加高效和广谱的新型肿瘤靶向系统。

由于肿瘤靶向分子成像技术可为肿瘤的早期诊断和治疗效果的动态实时监测提供重要手段，因此，未来肿瘤个体化治疗的目标是研制同时肿瘤靶向成像和杀伤作用的多功能抗肿瘤药物，即同时具有良好的肿瘤靶向性及肿瘤细胞毒性，并可通过相应成像设备进行肿瘤的靶向实时显像，对肿瘤的治疗过程实现可视化的动态监测(Nie S，Xing Y，Kim GJ，Simons JW.Nanotechnology applicationsin cancer.Annu Rev Biomed Eng.2007；9：257-88)。

吲哚七甲川菁染料属于一类近红外染料，在波长700-1000nm处有强吸收，而生物样品在此区域光吸收或荧光强度很小。利用这一特性差异，将此类染料与生物样品结合，比如核酸、蛋白质结合，来进行核酸标记，生物分析等，由于背景干扰小，大大提高了生物样品分析和标记的灵敏度和准确度。我们前期在国际上首先发现了一组吲哚七甲川菁染料化合物，同时具有肿瘤靶向近红外荧光成像特性的吲哚七甲川菁染料类化学小分子(Shi C，Zhu Y，Cheng T，Su Y.Effectivetargeting，imaging and photodynamic killing of cancer cells with a new class of heptamethine3H-indocyanine dyes.Experimental Hematology.2008；36(Suppl)：S50)。该类化合物具有良好的近红外荧光成像特性和亲脂性阳离子化合物的特性，可利用肿瘤细胞较高的线粒体膜电位而选择性的蓄积在肿瘤线粒体，并实现近红外荧光成像，对几乎所有测试的人肿瘤细胞、动物肿瘤细胞和动物的移植瘤与自发肿瘤均具有很好的靶向近红外荧光成像特性，大大降低了背景干扰。而且是化学小分子，不会产生类似单抗等生物大分子载体的免疫原性，并且提出了基于化学荧光小分子的肿瘤靶向成像研究的创新方法。

但是，此类化学小分子本身不具有直接杀伤肿瘤细胞的活性，限制了其在抗肿瘤治疗方面的应用，而肿瘤早期发现的最终目标是实现肿瘤的早期治疗。因此，本领域迫切需要发展同时兼具肿瘤成像与杀伤作用的靶向治疗药物，以实现既可以特异性杀伤肿瘤细胞，同时又可对肿瘤组织靶向实时显像，从而对肿瘤的治疗过程中的残留病灶实现可视化的动态监测。

发明内容

本发明的目的是提供一种一类含N-脂肪酯或N-脂肪酰胺侧链的七甲川吲哚花菁染料及其合成方法和其在肿瘤靶向成像和治疗中的用途。所述七甲川吲哚花菁染料具有或单独具有近红外光吸收、荧光显影与抗肿瘤活性。本发明极大的提高现有肿瘤靶向治疗药物的研发理念和治疗水平，对各种肿瘤的早期发现以及防治等方面均具有重大意义。

实现本发明的技术方案是：

一种含N-脂肪酯或N-脂肪酰胺侧链的七甲川吲哚花菁染料的一类物具有如下的通用结构：

式I

其中，R₁、R₂、R₃、R₄各自独立地为氢、甲基、甲氧基、羟基、羧基、羧酸盐、磺酸基、磺酸盐等中的任意一种；Z、Y各自独立地为氧原子(O)或氮原子(N)；X可为碘离子、氯离子、溴离子、烷基磺酸根、四氟硼酸根、高氯酸根中任意的一种；n1、n2、n3、n4为0～14。