[发明专利]阿坎酸胍丁胺盐及其类似物

说明书

技术领域

本发明属于戒酒药的开发，涉及高牛磺酸或乙酰高牛磺酸(阿坎酸)分别与胍丁胺或L-精氨酸制成的盐，可能具有治疗酒精依赖的作用。

背景技术

酒精成瘾给人的机体和精神健康带来严重的问题，并由此导致对社会的危害。然而，与致死的疾病相比，这些问题还没有引起足够的重视。制药公司不愿花钱开发戒酒药，因为其它类型的患者极易成为他们的消费者，而酒鬼们很少承认他们是酒鬼，不会自觉地买他们的药，因而戒酒药发展缓慢。但戒断专家们则指出，有许多酒瘾者发现自己酒精成瘾时已经不能自拔，他们及其家人迫切盼望戒酒，这样的人仅美国就有140万人，却没有什么良药可用于治疗。

自1951年以来，可供临床选择的药物仅3个，其中2个分别是纳曲酮(Naltrexone)和双硫仑(Disulfiram)。纳曲酮的价格昂贵，双硫仑呈诸多不良反应，如疲乏感、焦虑与濒死感等。阿坎酸钙(Acamprosate calcium)于2004年由FDA批准上市，其化学结构与GA BA相似，具有GA BA受体激动活性，该药物用于酒精依赖患者的戒断治疗，是一种新型的戒酒药。Olive的研究表明，高牛磺酸(Homotaurine)也具有显著的减少酒精嗜好作用。

胍丁胺(Agmatine)具有增强吗啡镇痛、降低其耐受及依赖的作用，有镇痛作用，还有人发现它有抗焦虑作用。胍丁胺是L-精氨酸的脱羧产物，是咪唑啉受体的内源性配体。1996年Kolesnikov等首次报道了胍丁胺能增强阿片镇痛、对抗阿片耐受。Uzbay等的研究发现，胍丁胺能够减轻酒精依赖性大鼠的酒精戒断症状。梁建辉等的报道表明，胍丁胺能够降低FH/wjd大鼠的饮酒量，可能具有治疗酒精依赖的药理活性。

以上事实表明，酒精依赖治疗药物的研究活跃，但有效药物稀缺。阿坎酸钙虽然是一个新型的戒酒药，但其用药的剂量较高。因此，研发更为有效的治疗酒精依赖药物是十分必要的。

发明内容

早在1955年，Feichtinger从脂肪胺合成各种胺基脂肪磺酸，其中包括3-氨基丙磺酸，即高牛磺酸(DE931951)。Olive的研究表明，高牛磺酸具有显著的减少酒精嗜好作用。

Durlach于1980年合成3-氨基丙磺酸的衍生物，包括N-乙酰-3-氨基丙磺酸钙，即乙酰高牛磺酸钙(GB2051789A)，它能增强膜稳定活性，具有抗惊活性。1984年，Boismare等的研究表明，乙酰高牛磺酸钙能够使大鼠自主摄取酒精减少。1985年，Lhuintre等研究认为，乙酰高牛磺酸钙是GABA激动剂，有助于酒精戒断的复发。它作为戒酒药于2004年由FDA批准上市，药物名为阿坎酸钙(Acamprosate calcium)。

胍丁胺是L-精氨酸的脱羧产物。自1910年以来，先后报道在植物花粉、麦角菌、海绵、青鱼以及章鱼组织中发现胍丁胺。Kossel(1910年)、Heyl(1919年)、Odo(1946年)和Dose(1957年)分别报道了胍丁胺的合成。有关它的合成还有专利DE463576(1928年)。胍丁胺具有增强吗啡镇痛、降低其耐受及依赖的作用，有镇痛作用，还有人发现它有抗焦虑作用。胍丁胺是是咪唑啉受体的内源性配体。1996年Kolesnikov等首次报道了胍丁胺能增强阿片镇痛、对抗阿片耐受。Uzbay等的研究发现，胍丁胺能够减轻酒精依赖性大鼠的酒精戒断症状。梁建辉等的报道表明，胍丁胺能够降低FH/wjd大鼠的饮酒量，可能具有治疗酒精依赖的药理活性。

由于高牛磺酸、乙酰高牛磺酸以及胍丁胺具有治疗酒精依赖的作用，化学上高牛磺酸、乙酰高牛磺酸呈酸性，而胍丁胺呈碱性，本发明通过周密的研究，分别将高牛磺酸和胍丁胺、乙酰高牛磺酸和胍丁胺制成盐，由于所得的盐含有不同作用机制的活性成分，所以期望获得更佳的治疗作用。将L-精氨酸作为碱基与高牛磺酸或乙酰高牛磺酸成盐，是因为L-精氨酸是胍丁胺的前体，L-精氨酸脱羧后得胍丁胺。高牛磺酸或乙酰高牛磺酸分别与胍丁胺的前体L-精氨酸生成的盐，可能具有治疗酒精依赖的作用。

具有本发明特征的高牛磺酸和胍丁胺、乙酰高牛磺酸和胍丁胺、高牛磺酸和L-精氨酸、乙酰高牛磺酸和L-精氨酸制成盐的结构式为：