[发明专利]一种低刺激性的布洛芬注射液

说明书

技术领域

本发明涉及一种低刺激性的布洛芬注射液及其制备方法，具体的说，是一种由活性成分布洛芬和辅料制成的供注入体内的低刺激性注射液及其制备方法，属于药物制剂领域。 

背景技术

布洛芬(Ibuprofen)为苯丙酸类非甾体消炎镇痛药(NSAID)，化学名为2-(4-异丁基苯基)丙酸，分子量为206.28，分子结构式如下： 

1966年，布洛芬作为处方药首先在英国上市，1974年在美国上市。而在英国，1983年布洛芬成为第一个可以通过非处方药方式销售的非甾体抗炎药；1984年布洛芬在美国也成为非处方药。布洛芬具有较强的抗炎、抗风湿及解热镇痛作用，其消炎、镇痛、解热作用均大于阿司匹林。布洛芬对肝及造血系统无明显副作用，其作用机理与丙酸类其他衍生物一样，都是环氧化酶的强力抑制剂。该环氧化酶是一种前列腺素合成酶，是合成前列腺素必不可少的酶，而前列腺素则是体内的一种自体活性物质，在不适当生成和释放的情况下可导致炎症、发热、疼痛；因而通过抑制环氧化酶而减少前列腺素的生成和释放，可起到消炎、解热、镇痛作用。布洛芬作为一种疗效确切、不良反应小、安全性高的苯丙酸类解热镇痛抗炎药在临床上广泛应用，其应用前景还可能包括在某些癌症和阿尔茨海默氏病中具有的防护作用。目前国内外上市的布洛芬剂型有普通片剂、咀嚼片、缓释片剂、胶囊剂、混悬剂、滴剂、凝胶剂、注射剂等。 

与口服制剂相比，注射液具有无法比拟的优越性，如生物利用度高、个体差异小、起效迅速等。一些水溶性差的药物制成注射制剂时，为提高药物的溶解度和稳定性，常加入多种辅料来增加活性成分在溶液中的溶解度和稳定性，由于辅料加入种类较多，因此极易引发不良反应。布洛芬几乎不溶于水，在制剂生产中会有诸多不便，其注射剂常采用布洛芬氨基酸盐为其有效药用成分的形式。例如，丹麦灵北医药公司研发的商品名为NeoProfen 的布洛芬赖氨酸盐注射液已经被FDA批准上市。专利CN1923798、CN101190889等也曾公开了布洛芬氨基酸盐的制备方法，通过这些方法，可以得到水溶性极好的布洛芬氨基酸盐，以此可制 备含有布洛芬成分的注射液。该方法的缺点在于需要先将布洛芬配成盐，分离纯化后再溶解，因此在生产注射液前必须分离和检测布洛芬氨基酸盐，增加了生产步骤。专利CN101069681公开了一种简化的制备注射用布洛芬的方法，即将原料分别溶解于水及有机溶剂中，制备成冻干粉针；该方法不存在成盐步骤。美国坎伯兰公司公开的专利CN1302771则是在药物制剂制备过程中直接利用精氨酸水溶液来溶解布洛芬，代替先将布洛芬制成布洛芬氨基酸盐的形式。目前该公司研发的商品名为Caldolor 的布洛芬注射液，已经被FDA批准上市，用于治疗中-重度疼痛，也可作为赞助药物与阿片类止痛剂联用治疗中-重度疼痛，还可以用于成人患者治疗发烧，但适用人群主要为需要住院治疗，且无法采用口服药物医治的患者。 

注射给药的一个常见问题就是刺激性较强，这可能是药物本身活性物质、制剂配方不当所引起的。有文献(Grace Poon.Proc(Bayl Univ Med Cent)2007；20：83-85)指出，布洛芬溶液可能会刺激组织，因此，在给药过程中必须小心谨慎、避免外渗。事实上，我们依据FDA批准上市的布洛芬注射液Caldolor 的配方制得了布洛芬与精氨酸摩尔比为1∶0.92的注射液，并对其进行血管及肌肉刺激性试验。通过总结试验结果发现，该注射液对家兔血管、肌肉的刺激作用极大，给药后的家兔局部组织切片可清晰观察到血管淤血、间质水肿、肌肉间质中大量炎性细胞浸润等现象。因此，本发明研究制备出一个低刺激性的布洛芬注射液在临床应用中有重大的意义。 

本发明的一种低刺激性的布洛芬注射液，采用辅料氨基酸为增溶剂和pH调节剂，减少注射液制备过程中辅料应用种类，优选氨基酸的摩尔比例，通过刺激性试验证明当布洛芬与氨基酸的摩尔比范围为1∶1.0～1∶1.4时，即其pH值范围约为7.3～9.0时，所制备的布洛芬注射液刺激性最小，益于临床应用。 

发明内容

本发明的目的在于提供一种低刺激性的布洛芬注射液，其特征在于：药物活性成分为布洛芬，辅料为氨基酸以及注射用水，且不含防腐剂、共溶剂和辅助物质。所述的布洛芬为(RS)-布洛芬或者S-布洛芬。所述的氨基酸优选碱性氨基酸，包括赖氨酸、精氨酸、组氨酸；最优选为L-精氨酸。 

本发明所述的低刺激性布洛芬注射液，其特征在于：布洛芬与氨基酸的摩尔比范围为1∶1.0～1∶1.4；优选1∶1.2；且布洛芬的浓度为100mg/mL。