[发明专利]一种非钯体系制备厄他培南的方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物化学领域，更具体地说，涉及一种厄他培南的制备方法。

背景技术

培南类药物被医学界专家称为目前抗菌活性最强、抗菌谱最广的最有效的抗生素品种之一。自1976年发现第一个天然的培南类抗生素--硫霉素以来，又相继涌现出临床评价很高的品种，如美国默克公司1985年上市的亚胺培南是第1个作为复合制剂上市的培南类药物、日本三共1994年上市的帕尼培南是第2个培南类复合制剂，以及日本住友1994年上市的美罗培南，这些产品在临床应用上均受到很高的评价。这类抗生素不仅抗菌谱广，如对革兰氏阳性菌和阴性菌、需氧菌、厌氧菌都有很强的抗菌活性，而且对β-内酰胺酶高度稳定。

厄他培南(ertapenem)是2002年由美国默克开发上市的一个广谱长效，对DHP-I稳定的培南类抗生素，用于治疗社区获得性混合感染可获满意疗效。本品分别于2001年11月和2002年4月在美国和欧洲上市。该药品目前在国内全部依赖进口，尚无厂家生产。其结构如下：

在厄他培南结构中其母核C-1位引入甲基，C-2位2-[(3-羧基苯基)氨基]羰基-吡咯烷基，使该化合物有较高的蛋白结合率，半衰期延长，提高了对肾脱氢肽酶-I(DHP-I)的稳定性和生物活性。

目前，国内已有多家公司致力于厄他培南的研发，但大多仍然采用默克公司的专利路线(专利号：US2004/0235817A1)，即先采用培南母核MAP(如下面的式Ⅰ所示，R＝对硝基苄醇(PNB))与厄他培南的侧链(带保护或者脱保护)对接，然后对接产物在钯炭的催化下氢解脱除保护基，再经过一系列的后处理最后获得厄他培南的纯品。该路线虽然相对成熟，但存在成本较高、需要高压氢解，存在安全隐患、重金属钯残留难以完全去除、后处理繁琐等不足。

发明内容

本发明的目的在于获得一种成本较低廉、操作安全性高、无重金属残留的厄他培南的新制备方法。

本发明公开的厄他培南的制备方法，包括以下步骤：

1)将式Ⅰ所示的带有保护基的厄他培南母核与式Ⅱ所示的厄他培南侧链在于溶剂中及在碱的作用下发生对接反应，生成带保护的厄他培南；

2)加入锌粉作为还原剂，在pH＝3.0-6.5下脱除保护基，锌粉与式Ⅰ所示的厄他培南母核的摩尔比为15-55∶1；

3)萃取厄他培南溶液，结晶，即得厄他培南；

其中，式Ⅰ中的R为对硝基苄醇(PNB)或烯丙基，式Ⅱ中的R为氢或对硝基苄醇。

在一个优选实施方案中，所述步骤1)中所述的碱为四甲基胍、二异丙胺、三乙胺以及二环己胺中的任意一种或多种的混合物，碱的用量与式Ⅰ所示的厄他培南母核用量的摩尔比为1.5-4.5∶1。

在一个优选实施方案中，所述步骤1)中所述的溶剂为四氢呋喃、氮乙基吡咯烷酮、二氯甲烷、乙腈的任意一种或多种的混合物，溶剂的用量与式Ⅰ所示的厄他培南母核用量的摩尔比为20-55∶1。

在一个优选实施方案中，步骤1)的反应温度为-65℃～-45℃，反应时间为0.5～1.5小时。

在另一个优选实施方案中，步骤2)的反应时间为2～4小时。

在另一个优选实施方案中，步骤2)中调节pH值的溶剂为磷酸盐缓冲液。

在另一个优选实施方案中，步骤2)中的pH值在5.0-6.5之间。

在另一个优选实施方案中，步骤3)中，以异戊醇为浓缩萃取剂对厄他培南溶液进行萃取浓缩，得到厄他培南含量为80-120克/升的溶液，再将该溶液加入到不良溶剂中，在-10℃下析出厄他培南固体。

在上述实施方案中更优选的实施方案为，所述不良溶剂为甲醇/正丙醇＝1/1混合液、乙酸乙酯、乙腈、异丙醚，或上述两种或两种以上的混合物；不良溶剂的用量为10-15毫升/克式Ⅰ所示的厄他培南母核。

本发明是通过两步反应实现这一过程的。首先是式Ⅰ所示的培南母核MAP(R＝PNB)与式Ⅱ所示的不带保护基的厄他培南侧链TPAB(R＝PNB)在一定的溶剂以及碱的作用下发生对接反应生成带保护的厄他培南，反应的温度为-65℃～-45℃，反应时间为0.5～1.5h。随后，以上对接反应体系加入一定量的水、锌粉在一定的pH值下脱除保护基，随后利用溶剂萃取的方法获得厄他培南的水溶液，再采用有机溶剂析晶，即可获得产品。

本发明公开了一种厄他培南的新制备方法。该方法反应条件较温和，易于操作，全程无重金属参与，产品可在后处理中结晶析出，纯度高。