[发明专利]苦参碱衍生物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属苦参碱衍生物及其制备方法领域。

背景技术

苦参生物碱是以苦参碱为代表的一类化学结构相似的生物碱，现已分离出23种生物碱，包括苦参碱、氧化苦参碱、槐果碱、氧化槐果碱、苦参醇碱、槐定碱等，其中苦参碱为其含有的主要物质之一，具有多种生理活性，对于肝炎、病毒性心肌炎、肿瘤均有抑制作用，而且在农业领域也应用广泛。

鉴于苦参碱药物有一定的抗肿瘤活性，通过将其结构改造希望得到抗肿瘤活性更强的化合物，并且进一步开发出新的药物。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种可用于制备治疗癌症的药物的苦参碱衍生物和在治疗上可接受的盐及它们的制备方法。

本发明以如下技术方案解决上述技术问题：

苦参碱衍生物及其治疗上可接受的盐，其相应的通式为以下通式Ⅰ：

其中R₁代表甲氧基、乙氧基、氨基等

制备具有这种通式的苦参碱衍生物所采用的原料为苦参碱Ia，其结构式为：

制备方法为通过通式Ia水解及其它反应：该反应适宜的溶剂有水、苯、甲苯、二甲苯、氯仿、二氯甲烷、四氯化碳、丙酮、醇、二甲亚砜或二甲基甲酰胺，或这些溶剂的混合物；反应在碱条件下进行，包括三乙胺、三丙胺、咪唑、碳酸氢钠、碳酸钠、氢氧化钠或氢氧化钾；温度变化范围为室温至溶剂回流，反应时间为8至16小时。

第二种苦参碱衍生物及其治疗上可接受的盐，其相应的通式为以下通式Ⅱ：

通式Ⅱ

该反应适宜的溶剂有水、苯、甲苯、二甲苯、氯仿、二氯甲烷、四氯化碳、丙酮、醇、二甲亚砜或二甲基甲酰胺，或这些溶剂的混合物；反应在中性条件下进行，包括氢化铝锂、硼氢化钠等，温度变化范围为室温至溶剂回流，反应时间为8至16小时。

第三种苦参碱衍生物及其治疗上可接受的盐，其相应的通式为以下通式Ⅲ：

通式Ⅲ

R₂代表芳基、取代芳基、呋哺基、噻吩基、吡啶基

制备方法为通过通式Ia与芳醛、杂环芳醛或取代芳醛反应：

该反应适宜的溶剂有水、苯、甲苯、二甲苯、氯仿、二氯甲烷、四氯化碳、丙酮、醇、二甲亚砜或二甲基甲酰胺，或这些溶剂的混合物；反应在碱条件下进行，包括三乙胺、三丙胺、咪唑、碳酸氢钠、碳酸钠、氢氧化钠或氢氧化钾；温度变化范围为室温至溶剂回流，反应时间为1至8小时。

第四种苦参碱衍生物及其治疗上可接受的盐，其相应的通式为以下通式Ⅳ：

R₃代表芳基、呋喃基、噻吩基

制备方法为通过通式Ia与苯甲酸甲酯、呋哺甲酸甲酯、噻吩甲酸甲酯反应：

该反应适宜的溶剂有苯、甲苯、二甲苯、氯仿、二氯甲烷、四氯化碳、丙酮、醇、二甲亚砜或二甲基甲酰胺，或这些溶剂的混合物；反应在碱条件下进行，包括三乙胺、三丙胺、咪唑、碳酸氢钠、碳酸钠、氢氧化钠或氢氧化钾；温度变化范围为室温至溶剂回流，反应时间为1至8小时。

以下为用本发明方法合成的化合物一览表：

本发明的技术提供了一种有望成为长效、强效的抗肿瘤药物，给广大癌症患者多一种治疗的选择。

具体实施方式

实施例1结构式为通式Ⅰ的苦参碱衍生物及其制备方法

制备方法如下：

1.制备苦参酸

分别加入2.48g(0.01mol)苦参碱、4g(0.01mol)氢氧化钠、50mL蒸馏水于100mL烧瓶中，搅拌加热，升温至90℃并保温反应12小时。停止加热、冷却至室温，用50％盐酸调PH至5-6，浓缩溶液至干，加入60mL乙醇，搅拌半小时，过滤，滤液浓缩、经反相柱层析(V_蒸馏水∶V_甲醇＝4∶1)得到淡黄色固体1.5g，收率61％，¹HNMR：(DMSO，600MHz，δ/cm^-1)：11.49(s，1H，-COOH)，2.19，(s，1H，-NH-)1.48，1.72，2.03，4.56(m，4H，C₃-CH)，1.20-4.57(m，20H，-CH₂-).IR(KBr)vcm^-1：1565.08(v_C＝O)，2947.40(v_C-H)，3391.60(v_-COOH)

2.制备苦参酸甲酯(YYJ01)