[发明专利]头孢替坦二钠水合物及其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体地说是提供抗菌药物——头孢替坦二钠水合物及其制备方法和用途。

背景技术

头孢替坦(Cefotetan disodium)最先由日本藤泽公司研制，于80年代末首先在日本上市，阿斯特拉公司取得了该品在除日本以外的上市销售权，头孢替坦的注射剂于2003年获准在美国上市，商品名CEFOZAN。该抗生素属第二代头孢菌素，其抗菌作用机制与其它头孢菌素相同，主要通过抑制细胞壁合成而发挥杀菌作用。对多种革兰氏阴性需氧及厌氧菌有强大的抗菌作用，如对大肠杆菌、柠檬酸杆菌属、克雷白菌属、沙菌菌属、变形杆菌属、流感嗜血杆菌的抗菌作用优于头孢美唑、头孢西丁；对革兰阴性菌如摩根菌、奈瑟菌、志贺氏菌有较好的抑制作用。头孢替坦可抑制大多数革兰阳性菌如链球菌、葡萄球菌等，对粪链球菌和青霉素耐药的葡萄球菌有耐药性，对肠球菌和铜绿假单胞菌几乎无效。在体外头孢替坦抗菌谱广泛，并且对β-内酰胺酶较稳定。体外实验表明头孢替坦对绿脓假单胞菌和某些不常见类杆菌、阴沟肠杆菌、灵杆菌、枸橼酸杆菌产生β-内酰胺酶不稳定。厌氧菌如类杆菌、梭状芽胞杆菌、梭形杆菌是临床常见的病原体。曾研究表明在美国由厌氧菌引起的菌血症发病率增加了74％，但在目前复杂的医疗环境下厌氧菌感染比以前更难于预测。许多的研究表明如果在厌氧菌感染的早期进行治疗可以降低发病率和死亡率并可缩短治疗时间，头孢替坦为临床提供了一种可靠的治疗方案。

头孢替坦二钠钠肌内注射后可被充分吸收，肌内注射0.5g或1.0g，血药浓度于2小时达峰值，分别为43和80mg/L，静脉注射0.5g与1.5g，平均血药峰浓度分别为151与286mg/L；静脉滴注0.5g、1.0g，30分钟后，血药峰浓度分别为82、151mg/L。药物吸收后，能较好的透入许多组织与体液中，尤其以胆汁中浓度较高。本品能透过血脑屏障，不论脑膜有无炎症，脑脊液中均能达到抑制大多数阴性细菌的有效抑菌浓度(约为2mg/mL)。头孢替坦二钠钠在人体内不被代谢，主要以原形经肾与肝消除。其中约60％经肾随尿液排泄，约40％自胆道经肠道排出。其分布容积为0.15L/kg，血浆蛋白结合率为80-95％，半衰期为7-8小时。头孢替坦二钠钠是头孢菌素类中半衰期最长的品种。头孢替坦二钠属长效头孢菌素，因此在血浆和感染部位可保持较长时间的杀菌水平，使得其特别适用于革兰氏阴性菌感染和对多种抗生素产生耐药性菌株的一些严重感染。并且，由于每天仅给药一次或二次，这在临床使用中是较为方便的。

头孢替坦注射后，具有较高和持续较长时间的血药浓度并向皮肤、扁桃体、痰液、子宫、卵巢、脑脊液、羊水中分布，但向乳汁中分布较少。头孢替坦在体内不被代谢，主要自尿中排出。用于敏感菌引起的败血症、烧伤和手术切口等浅表性继发感染、扁桃体炎、呼吸系统感染、脓胸、胆道感染、腹膜炎、尿路感染、妇科感染等。术前给药可以降低行清洁手术或者可能污染手术，如剖宫产术、经腹或经阴道的子宫切除术、经尿道的手术，胆道手术和胃肠道手术。

目前，公开的文献仅报道了头孢替坦二钠(Cefotetan disodium)(C₁₇H₁₅N₇Na₂O₈S₄，分子量：619.58，CAS号：74356-00-6)，到目前为止，国内外尚没有公开的文献报道本发明的头孢替坦二钠水合物及其制备方法和用途。

发明内容

本发明所涉及的是抗菌感染药物头孢替坦二钠水合物及其制备方法和用途，其分子式为C₁₇H₁₅N₇Na₂O₈S₄·nH₂O，n＝0.4～1.5之间的数字，包括0.5、1、1.5等。

本发明获得的含有结晶水的头孢替坦二钠，令人惊奇的是，含结晶水的头孢替坦二钠引湿性远低于含有不结晶水的头孢替坦二钠，含有结晶水的头孢替坦二钠比不含结晶水的更能稳定的存在，便于储存和运输，易于制成制剂。此外，无水物的潮解使得在处理时要隔绝空气防止粘连等，而水合物具有良好的滑动性，从而改善制剂的可操作性。

令人惊奇的是，特征性的，本发明的水合物的热分析(TG-DSC或者TG-DTA)图谱的失重平台下具有对应的吸热峰，热分析图谱显示出头孢替坦二钠结晶水合物，如头孢替坦二钠0.5水合物、头孢替坦二钠1水合物等。