[发明专利]一种阿维莫泮关键中间体的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种阿维莫泮关键中间体的制备方法。

背景技术

阿维莫泮，化学名为：(+)-2-[2(S)-苯甲基-3-[4(R)-(3-羟苯基)-3(R)，4-二甲基哌啶-1-基]丙酰胺基]乙酸，该药是由葛兰素史克公司(GlaxoSmithKline)与阿道罗(Adolor)公司联合开发，阿维莫泮(alvimopan，ADL-8-2698，LY-246736)于2008年5月20日由美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市，用于手术以及其他使用阿片类药物导致的胃肠功能紊乱，加快胃肠功能的恢复和缩短住院时间，商品名为Entereg。阿维莫泮为一种新型的外周μ型阿片受体拮抗剂剂(阿片及阿片受体在调节胃肠道机能中有着重要的作用)，临床上用于手术以及使用阿pian类药物导致的胃肠功能紊乱，特发性便秘以及肠易激综合症等。

阿维莫泮是一种高选择性的外周μ型阿片受体拮抗剂，阿片及阿片受体在调节胃肠道机能中有着重要的作用，目前研究得较多的阿片受体有μ、κ和δ三种。药理研究显示，阿维莫泮对阿片受体具有良好的亲和力，尤其是对μ型受体具有高度的选择性。阿维莫泮对μ、κ和δ三种受体的亲和常数(Ki)分别为0.77、40和4.4nmol/L。在动物模型中，阿维莫泮表现出长效、高强度的μ受体拮抗作用，可有效抵抗由吗啡诱导的小鼠胃肠道转运抑制和抵抗吗啡或洛哌丁胺对蓖麻油小鼠腹泻模型的抑制作用。无论是口服还是静脉注射，阿维莫泮都选择性地拮抗吗啡的外周作用，而对吗啡通过中枢介导的镇痛作用没有影响。

术后肠梗阻是各类腹部或其他外科手术术后出现的一种常见、短期肠道损伤，其症状尚可因为多种因素而致恶化，其中包括使用阿片类止痛药，术后肠梗阻不仅是造成患者术后康复进程减缓、住院时间延长、额外费用支出增加的主要原因之一，也是导致医疗资源负担加重的潜在原因之一。腹腔手术或其它非腹腔手术后的肠梗阻损伤胃肠道运动。术后肠梗阻影响胃肠道各部分，可能持续5～6日或甚至时间更长。由此延迟胃肠道功能的恢复，延长患者住院时间。不良反应的特征是腹胀、恶心、呕吐、疼痛、肠内气和液体蓄积，延缓肠胃气和粪便的排泄。术后肠梗阻由多种因素造成：交感神经输出的抑制，激素、神经递质和其它调节剂(如内源性阿片)的释放。炎症反应和阿片镇痛作用也会造成术后肠梗阻。吗啡和其它μ阿片受体激动剂常用于术后急性疼痛，然而它们也抑制胃肠道运动，延长术后肠梗阻的持续时间。

本品口服后阻断影响胃肠道运动的阿片周围作用，竞争性结合于胃肠道的μ阿片受体。

本品阻断阿片受体的作用在离体豚鼠回肠制品上显现，其竞争性阻断吗啡的收缩作用。

目前国内外公开阿维莫泮关键中间体(化合物Ⅵ)的制备方法为：化合物Ⅰ通过与丙烯酸甲酯发生N-烷基化反应、进一步与溴化苄反应、再水解得到阿维莫泮关键中间体(化合物Ⅵ)。用该种方法步骤较长且收率较低，我们经过路线的改进将原来的5步反应改为4步得到了阿维莫泮关键中间体(化合物Ⅵ)。

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于提供了一种新的阿维莫泮关键中间体的制备方法，其能明显改进的阿维莫泮关键中间体的产率和质量。

文献提供的合成路线如下：

本发明的阿维莫泮关键中间体的制备方法，其包含下述步骤：

①在有机溶剂中，化合物Ⅰ和化合物Ⅱ、无水碳酸钾在DMF中反应得到中间体Ⅲ。

②化合物Ⅲ与D-(+)对甲基二苯甲酸酒石酸成盐反应，得到化合物Ⅲ的D(+)DTA盐，即化合物Ⅳ，再经解盐得到化合物Ⅴ。

③化合物Ⅴ经过酯水解得到阿维莫泮关键中间体，即化合物Ⅵ，反应方程式如下：

其中，化合物Ⅰ为(3R，4R)-4-(3-异丙基苯基)-3.4-二甲基哌啶，

化合物Ⅱ为Ethyl 2-benzyl-3-bromopropanoate，

化合物Ⅲ为Ethyl 2-benzyl-3((3R，4R)-4-(3-isopropoxypheny)-3，4-

Dimethylpiperidin-1-yl)propanote，

化合物Ⅳ为化合物Ⅲ的D(+)DTA盐，

化合物Ⅴ为(2S-ethyl2-benzyl-3-((3R，4R)-4-(3-isopropoxyphenyl)-3，4-

dimethylpiperidin-1-yl)propanoate，

化合物Ⅴ为(S)-2-benzyl-3-((3R，4R)-(3-hydroxypheny)-3，4-