[发明专利]4-苯并噻酚氨基喹唑啉衍生物在制备治疗肿瘤药物方面的应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种抗肿瘤化合物的应用，属于抗肿瘤药物的研究领域。具体的说，本发明涉及一种4-苯并噻酚氨基喹唑啉衍生物及其盐，在制备治疗胰腺癌、前列腺癌、肺癌或乳腺癌等多种肿瘤药物方面的应用，以及在制备多受体酪氨酸激酶抑制剂方面的应用

背景技术

肿瘤严重危害人类健康，随着分子生物学、细胞生物学等学科的发展，肿瘤发病机制得到进一步阐明。研究表明，在许多肿瘤中可见不同受体酪氨酸激酶(receptortyrosinekinases，RTK)过度表达或激活，如在上皮细胞瘤中常见表皮生长因子受体(EGFR)家族过度表达。而这些RTK的激活在肿瘤的发生和发展中发挥着重要作用，因此，RTK成为很有吸引力的新型抗肿瘤药物的分子靶点。目前已有近10种RTK抑制剂用于临床，主要包括单克隆抗体和小分子抑制剂，其中研究比较多是吉非替尼Gefitinib、埃罗替尼Erlotinib等4-苯氨基喹唑啉类小分子抑制剂。这些药物的成功上市及在临床上取得的喜人成果，证明了以RTK作为分子靶点研发抗肿瘤药物具有广阔的前景。同时，以这些药物作为先导化合物，研发抗肿瘤活性更好的化合物成为药化工作者们关注的热点。

发明人前期的研究成果(中国发明专利，申请号200710025643.1)提供了4-芳氨基喹唑啉衍生物及其制备方法，并提供了简单的生物活性数据。对于在制药中应用，技术方案仅提供了对三种肿瘤细胞株的单浓度抑制率，没有涉及这些化合物作用靶点和作用机制的研究，更没有体内抗肿瘤活性评价。而在治疗或抑制肿瘤方面存在众多机制和靶点，如不将该类化合物的机制和靶点研究清楚，则不易、也不可能将其应用于具体的制药领域。

发明内容

技术问题：本发明的目的是在现有技术的基础上，提供一种4-苯并噻酚氨基喹唑啉衍生物及其盐在制备治疗肿瘤药物方面的应用。

技术方案：本发明的另一目的是在现有技术的基础上，提供一种4-苯并噻酚氨基喹唑啉衍生物及其盐在制备多受体酪氨酸激酶抑制剂方面的应用。

所述的肿瘤为胰腺癌、前列腺癌、肺癌或乳腺癌。

所述的4-苯并噻酚氨基喹唑啉衍生物为具有通式I或式II结构的表1中的化合物1-20，

式中，R₁或R₂分别独立地为具有链状支链或环状支链的叔胺基取代的丙氧基，叔胺基具体为吗琳基、哌嗪基、甲基哌嗪基、乙基哌嗪基、苯基哌嗪基、吡咯烷基、哌啶基、甲基哌啶基、N，N-二乙基胺基或N，N-二甲基胺基；

衍生物盐为式I或式II化合物与盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、枸橼酸、醋酸、酒石酸、苯甲酸、苯磺酸或萘磺酸形成的药学上可接受的盐。

表1：化合物1-20化学结构

所述具有链状支链或环状支链的叔胺基为N，N-二乙基胺基或2-甲基哌啶基，即化合物15和17。

一种4-苯并噻酚氨基喹唑啉衍生物或其盐在制备多受体酪氨酸激酶抑制剂方面的应用。

所述多受体酪氨酸激酶为表皮生长因子受体(EGFR)、表皮生长因子受体-2(HER-2)和肝细胞生长因子受体(c-MET)。

所述的4-苯并噻酚氨基喹唑啉衍生物为具有通式(Ⅰ)或(Ⅱ)结构的化合物，

式中，R₁或R₂分别独立地为具有链状支链或环状支链的叔胺基取代的丙氧基，叔胺基具体为吗琳基、哌嗪基、甲基哌嗪基、乙基哌嗪基、苯基哌嗪基、吡咯烷基、哌啶基、甲基哌啶基、N，N-二乙基胺基或N，N-二甲基胺基；

衍生物盐为式Ⅰ或式Ⅱ化合物与盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、枸橼酸、醋酸、酒石酸、苯甲酸、苯磺酸或萘磺酸形成的药学上可接受的盐。

所述具有链状支链或环状支链的叔胺基为甲基哌嗪基、N，N-二乙基胺、2-甲基哌啶基、N，N-二乙基胺基或乙基哌嗪基、，即化合物12、15、17、18和19。

所述具有链状支链或环状支链的叔胺基为N，N-二乙基胺基或2-甲基哌啶基，即化合物15和17。

本发明的目的可以通过以下措施达到：

4-苯并噻酚氨基喹唑啉衍生物或其盐在制备治疗肿瘤药物方面的应用，所述肿瘤优选为胰腺癌、前列腺癌、肺癌或乳腺癌等。在实施例中，研究了衍生物对多种肿瘤细胞以及荷瘤裸鼠肿瘤生长的抑制活性。