[发明专利]一种微波辅助合成巴柳氮钠的方法

说明书

技术领域

本发明属于化学合成领域，涉及一种药物巴柳氮钠的合成方法。

背景技术

巴柳氮钠(Balsalazide disodium)，别名：巴柳氮二钠；学名：5-[4-[[(2-羧乙基)氨甲酰基]苯偶氮基]水杨酸二钠盐二水合物，分子式C₁₇H₁₃N₃Na₂O₆·2H₂O，分子量：437.31，CAS号：150399-21-6，结构式如图1。

巴柳氮钠是一种新型的“非特异性”水杨酸类抗炎药物，它可用于治疗溃疡性结肠炎，它与同类相比具有起效快、疗效好、副作用小的特点。巴柳氮钠口服后以原药到达结肠，在结肠细菌的作用下释放出5-氨基水杨酸(疗效活性成分)和4-氨基苯甲酰-β-丙氨酸，从而达到治疗的效果。

巴柳氮钠是由Astra公司于1997年上市的一种新型5-氨基水杨酸前药，其分子中相当于柳氮磺吡啶中的磺胺吡啶部分为一惰性载体分子-4-氨基苯甲酰-β-丙氨酸。目前，主要的合成路线如图2(单慧军，方刚，吴松.巴柳氮钠的合成改进.中国医药化学杂志，2001，11(2)：110-111)。

此路线是以对硝基苯甲酰氯为原料，经与β-丙氨酸缩合、钯炭还原、重氮化后与水杨酸偶合，最后与氢氧化钠反应成盐制得巴柳氮钠。根据文献资料还有其他两种合成路线：

(1)由对硝基苯甲酸来制备对硝基苯甲酰氯；由对硝基苯甲酰氯与β-丙氨酸在水做溶剂的条件下制备对硝基苯甲酰基-β-丙氨酸；在乙醇作为溶剂的条件下催化加氢，得到对氨基苯甲酰基-β-丙氨酸；使用亚硝酸钠的水溶液重氮化得到重氮盐溶液；将重氮盐溶液滴加水杨酸溶液中制得巴柳氮酸粗品，将粗品在无水乙醇中重结晶得到巴柳氮酸；将巴柳氮酸与氢氧化钠反应得到巴柳氮钠(施振华，丁健，宁奇，张秀平.巴柳氮钠的合成.中国医药工业杂志，2003，34(11)：537-538)。

(2)以对硝基苯甲酰氯与β-丙氨酸在水溶液中反应制备对硝基苯甲酰基-β-丙氨酸；无水乙醇中催化加氢，得到对氨基苯甲酰基-β-丙氨酸；对氨基苯甲酰基-β-丙氨酸与亚硝酸钠的水溶反应得到重氮盐溶液，与水杨酸反应制得巴柳氮酸粗品，将巴柳氮酸粗品用无水乙醇重结晶得到纯净的巴柳氮酸；巴柳氮酸与氢氧化钠反应制得巴柳氮钠(柴雨柱，徐军，王浦海，冷宗康.巴柳氮二钠的合成.华西药学杂志，2004，19(6)：431-433)。

这两种路线在基本思路上与我们研究的路线是相近的，只是在各自的提纯、溶剂、催化剂及反应条件等方面有所不同。但在所有文献的报道中第一步的缩合反应(制备对硝基苯甲酰基-β-丙氨酸)都需要较长时间(大于2h)而且需要严格控制反应温度避免副反应的发生，并且所有反应条件的优化采用的都是单因素优化法，忽略了各个反应因素之间相互作用所引起的巴柳氮钠产率的变化。总体来说，以前合成巴柳氮钠的工艺还不够完善，需要进一步的改进。

发明内容

本发明的目的在于提供一种利用微波辅助合成巴柳氮钠的方法，其主要特征在于：

第一步合成对硝基苯甲酰基-β-丙氨酸的最佳反应条件：反应溶剂体积50mL，2g[EPy]BF₄离子液体，反应时间10s，温度为52℃，摩尔比(对硝基苯甲酰氯∶β-丙氨酸)为1∶3.5，微波功率为420W，产物收率96.8％。该步骤运用了微波技术，反应的时间只用10s，产率为96.8％。传统的磁力搅拌方法反应时间为2h，产率为91.7％。微波的存在活化了反应物分子，使反应的诱导期缩短。同时会对分子运动造成取向效应，使反应物分子运动相对加强，造成有效碰撞频率增加，同时使用了水作为溶剂，增强了体系对微波的吸收，使反应速率加快。

第二步合成对氨基苯甲酰基-β-丙氨酸的最佳反应条件：反应溶剂为乙酸乙酯，催化剂用量为5％，反应时间3.8h，温度为39℃，产物收率94.2％。

第三步合成巴柳氮酸的最佳反应条件：摩尔比(盐酸∶对氨基苯甲酰基-β-丙氨酸)为1.46∶1，摩尔比(对氨基苯甲酰基-β-丙氨酸∶水杨酸)为0.952∶1，结晶溶剂为70％醋酸，产物收率78.2％。传统工艺中使用的投料的摩尔比(盐酸∶对氨基苯甲酰基-β-丙氨酸)为3∶1，本方法节省了原料，而且反应的产率为78.2％比传统的工艺76.8％略高。

第四步通过巴柳氮酸的成盐反应，合成巴柳氮钠，产物收率96.5％。