[发明专利]爱乐新用于治疗由厌氧性肠道螺旋体或鼻腔鸟杆菌引起的疾病

说明书

本申请为分案申请，其原申请的申请日为2004年7月5日，申请号为200480018398.6(国际申请号PCT/GB2004/002887)，名称为“爱乐新用于治疗由厌氧性肠道螺旋体或鼻腔鸟杆菌引起的疾病”。

本发明涉及抗生素作为药物的用途，该药物用于治疗或预防控制疾病和感染，特别是猪和家禽的疾病和感染。

猪和家禽，特别是密集饲养或大规模饲养的猪和家禽，很容易患上或感染多种疾病和感染，比如由猪厌氧性肠道螺旋体(Brachyspirapilosicoli)和家禽鼻腔鸟杆菌(Ornithobacterium rhinotracheale)引起的疾病。

厌氧性肠道螺旋体引发一种称为螺旋体痢疾的疾病，表现为腹泻和生长缓慢。这种感染极少导致死亡，但可为致命性的，特别是同时感染了其他生物，如另一种肠道寄生虫时。由于日增重和饲料转化率减少，感染可对养猪利润产生巨大经济影响。与一些其他的猪肠道感染不同，由厌氧性肠道螺旋体引起的疾病不仅仅只与猪有关。已知它还可感染人、狗和其他动物。

鼻腔鸟杆菌是一种呼吸道疾病，表现为轻度呼吸道症状、死亡率增加、增重慢、饲料转化率低、脑损伤以及产蛋量减少。由于治疗花费高、生长缓慢以及加工过程中报废率高，它可导致经济损失。鼻腔鸟杆菌已经从许多物种中分离，包括鸡、鸭、山鹑、鹅、鸽子和火鸡等等。这说明存在普遍性的潜在贮存宿主。

尽管有一些已知的治疗厌氧性肠道螺旋体和鼻腔鸟杆菌的方法，但由于对常用抗生素普遍存在抗药性，治疗效果常常不佳。

本发明人意外地发现，已知过去以高剂量用于治疗和控制家禽支原体疾病的抗生素爱乐新(aivlosin，又称为3-O-乙酰基-4″-O-异戊酰基-泰乐菌素)，对于预防和控制厌氧性肠道螺旋体，特别是猪厌氧性肠道螺旋体和鼻腔鸟杆菌，特别是家禽鼻腔鸟杆菌同样有效。

在英国专利说明书1,539,907中，公开了在3位和4″位具有酰基的泰乐菌素衍生物及其酸加成盐，特别是酒石酸、乙酸、丙酸、柠檬酸、琥珀酸、盐酸、硫酸和磷酸加成盐。在这些泰乐菌素衍生物中，具体公开了3-O-乙酰基-4″-O-异戊酰基-泰乐菌素，现常称为爱乐新。该化合物具有通式

其中R1为乙酰基，R2为异戊酰基。该说明书还公开了生产爱乐新的方法，即使泰乐菌素或经适当地部分酰化的泰乐菌素发生生化酰化作用，该方法是通过链霉菌属(Streptomyces)的适当酰化微生物，特别是选自耐热链霉菌(Streptomyces thermotolerans，ATCC 11416)、杀真菌链霉菌针棘霉素亚种(Streptomyces fungicidus subsp.espinomyceticus，ATCC 21574)、生米卡链霉菌(Streptomycesmycarofaciens，ATCC 21454)和吸水链霉菌(Streptomyceshygroscopicus，ATCC 21582)之一的微生物，并且酰化过程中需要存在有适当的酰基供体，特别是乙酰CoA、异戊酰CoA、乙酸、异戊酸，这些酸的钾、钠或铵盐，这些酸的甲酯和乙酯，这些酸和α-氧代戊酸的酰胺。

英国专利说明书1,539,907提到泰乐菌素衍生物可施用于人或动物，并说明它们具有抗多种革兰氏阳性细菌的活性，所述细菌包括一些抗药性细菌，但说明书中没有特别指明将这些衍生物用于治疗或控制动物具体的疾病或感染，虽然它确实说到这些衍生物可以与已知的大环内酯类抗生素药物相似的方式施用于人、家畜、家养宠物、实验动物和家禽，并用以肠胃内、肠胃外或局部控制感染性疾病。

事实上，基于在日本的最初市场注册(No 4 chika AC 1771)，至今所上市和批准上市的爱乐新只以饲料中200到500ppm的高剂量用于治疗和控制猪和家禽的支原体疾病。没有理由假定它适于治疗、预防和控制其他感染和疾病，特别是猪和家禽的感染和疾病。对支原体疾病有效的其他大环内酯类抗生素，如红霉素，对猪和家禽的其他感染如由厌氧性肠道螺旋体和鼻腔鸟杆菌引发的疾病没有任何效果或任何显著效果。当然，所有主要国家所采用的许可方案的特征就是为特定目的批准上市的兽医药物，在未经相关部门另外授权或批准的情况下，不可以为任何其他目的上市销售或推荐使用。因此，这对即使是已知的抗生素的新兽医用途的研究是极大的阻碍。