[发明专利]一种碳青霉烯类抗生素中间体的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物合成领域，具体涉及一种碳青霉烯类抗生素中间体的制备方法。

背景技术

(3R，4R)-3-[(R)-1-叔丁基二甲基硅氧基乙基]-4-乙酰氧基-2-氮杂环丁酮为合成碳青霉烯类抗生素的重要中间体，简称4-AA，化学结构如式(1)中所示：

它的关键结构是一个β-内酰胺环，分子中含有三个手性中心。合成的重点和难点在于四元酰胺环的构建和三个手性中心的确立。现有技术中，主要采用Tetrahedron Lett.，1988，29(8)：949-952等文献中所提供的方法合成4-AA：采用手性催化剂BINAP-Ru，经不对称氢化后，再合环，从而得到β-内酰胺环，然后再得到4-AA。但是BINAP-Ru价格过高，使得该路线的成本过高，不利于工业化生产。如反应式Ⅰ中所示。

因此，有必要研究一种新型的合成4-AA的方法，避免使用昂贵的手性催化剂，降低生产成本。

发明内容

本发明的目的在于解决现有技术中的问题，采用化学拆分法，提供了一种新型的构建手性中心的方法，本发明所提供的拆分方法包括以下步骤(如反应式Ⅱ中所示)：

40～80℃下，将拆分剂溶于一种或两种混合溶剂中，将等摩尔量的待拆分原料A加进去，搅拌30～60分钟至澄清，5～20℃静置10～20h，过滤，得到固体，用一种或两种混合溶剂重结晶。向重结晶后固体中加入碱的水溶液，用乙醚萃取，干燥，浓缩得到拆分后的产物B。

其中，待拆分原料A为2-(苄氨基)甲基-3-叔丁基二甲基硅氧基丁酸甲酯、2-(苄氨基)甲基-3-叔丁基二甲基硅氧基丁酸、2-(苄氨基)甲基-3-羟基丁酸甲酯、2-(苄氨基)甲基-3-羟基丁酸、2-氨甲基-3-叔丁基二甲基硅氧基丁酸甲酯或2-氨甲基-3-叔丁基二甲基硅氧基丁酸。

其中，所述的拆分剂为L-酒石酸，D-二苯甲酰酒石酸(D-DBTA)，N-乙酰-L-苯丙氨酸，S-扁桃酸，α-苯乙胺。优选L-酒石酸。

所述的溶解拆分剂的溶剂为丙酮，甲醇，二氧六环，乙醇，乙腈，乙醚，水，四氢呋喃，异丙醇或丁酮的一种或任意两种的混合。优选丁酮和甲醇混合溶剂。

所述的重结晶溶剂为丙酮，甲醇，二氧六环，乙醇，乙腈，乙醚，水，四氢呋喃，异丙醇或丁酮的一种或任意两种的混合。优选丁酮和甲醇混合溶剂。

所述的碱为碳酸钠，碳酸氢钠，碳酸钾，碳酸氢钾，氢氧化钠，氢氧化钾，三乙胺，吡啶和N，N-二甲基苯胺。优选碳酸钠和碳酸钾。

所述的反应温度优选为40～50℃，优选的静置温度为10～15℃，优选的静置时间为10～15h。溶解拆分剂溶剂的总体积与拆分剂的质量比优选5～10mL/g。

本发明具有以下有益效果：

本发明所用原料价廉易得，操作过程简单，避免使用昂贵的手性催化剂，成本较其他路线大大降低。

以下结合具体实施方式对本发明作进一步说明，但本发明的保护范围不仅限于下述实施方式。

具体实施方式

实施例1

(2S，3R)-2-(苄氨基)甲基-3-羟基丁酸甲酯的制备

1)40℃下6.33g(0.042mol)L-酒石酸溶于40mL丁酮与5mL甲醇混合溶剂中，将10g(0.042mol)2-(苄氨基)甲基-3-羟基丁酸甲酯慢慢滴加进反应体系，充分搅拌至澄清。15℃下静置15h，过滤得7.14g白色固体，为L-(+)-酒石酸-2-(苄氨基)甲基-3-羟基丁酸甲酯盐，粗产率87.45％，用丁酮和甲醇混合溶剂重结晶，得6.42g白色结晶固体。mp61.3～63.6℃。

2)将1.93g(0.005mol)白色固体，加入0.53g碳酸钠的40ml水溶液，充分搅拌后乙醚萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩得1.15g(2S，3R)-2-(苄氨基)甲基-3-羟基丁酸甲酯。液相检测产物e.e.值65％。¹H NMR(D₂O)δ7.37-7.26(m，5H)，4.16(p，J＝6.3Hz，1H)，3.71(8，2H)，3.63(s，3H)，3.03(dd，J12.3，6.7Hz，1H)，2.94(dd，J12.3，4.0Hz，1H)，2.41(ddd，J6.7，6.3，4.0Hz，1H)，1.18(d，J6.3Hz，3H)

实施例2

(2S，3R)-2-(苄氨基)甲基-3-羟基丁酸甲酯的制备：