[发明专利]一种磷脂酰肌醇-3-激酶抑制剂及其应用

说明书

技术领域

本发明属于治疗肿瘤药物领域，具体涉及一种磷脂酰肌醇-3-激酶抑制剂及其作为制备抗肿瘤药物的应用。

背景技术

由于多种原因，肿瘤的发生成逐年上升趋势。而统计学表明，肿瘤已经成为位列第一位的死因。在肿瘤药物方面，2005年全球抗癌药物销售总额282亿美元，而我国中国抗肿瘤药物销售额也在以每年15％至17％的速度增长，2005年国内仅医院临床用药就超过250亿元，年增长率超过30％。遗憾的是目前市场上的抗肿瘤药物多由英美等发达国家控制，因此积极开发有效地具有自主知识产权的新药具有非常广阔的前景。

磷脂酰肌醇-3-激酶(phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K)信号通路是细胞生命活动中的主要信号枢纽，也是人类肿瘤细胞中最常见的异常突变的信号通路，其过度激活与肿瘤的发生、发展、预后密切相关，以PI3K为靶点的抗肿瘤药物研发因而备受关注，国内外许多医药公司和科研机构正在开发新的PI3K抑制剂，某些候选新药已经进入II期临床试验阶段。可以预期在不久的将来，靶向PI3K抗肿瘤新药将为广大肿瘤患者带来福音。因此，积极寻找新的PI3K抑制剂是一个挑战。

化合物2-(4-氟苯基)-3-硝基-8-氧-乙基-2-氢-苯并吡喃是一种现有的化合物，由英国的Maybridge化学药品有限公司(Maybridge Chemicals Co.Ltd.)提供，但是未见任何其功能和应用的报道。

发明内容

本发明目的是提供化合物2-(4-氟苯基)-3-硝基-8-氧-乙基-2-氢-苯并吡喃的新用途，具体是作为磷脂酰肌醇-3-激酶抑制剂的应用。

为达到上述目的，本发明采用的技术方案是：化合物2-(4-氟苯基)-3-硝基-8-氧-乙基-2-氢-苯并吡喃作为磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)抑制剂的应用。

上述技术方案中，化合物2-(4-氟苯基)-3-硝基-8-氧-乙基-2-氢-苯并吡喃的分子结构式为：分子式为C₁₇H₁₄FNO₄，分子量为315.3。

上述技术方案中，化合物2-(4-氟苯基)-3-硝基-8-氧-乙基-2-氢-苯并吡喃由英国的Maybridge化学药品有限公司(Maybridge Chemicals Co.Ltd.)提供。

对上述PI3K抑制剂的研究发现：

(1)抑制PI3K/Akt信号通路：所述PI3K抑制剂可显著抑制Akt的磷酸化水平，对所有I型PI3K的酶活性表现出明显的抑制作用；

(2)抑制Class I全部4类PI3K酶的活性：所述PI3K抑制剂对PI3K的4各亚型的酶活性均表现出抑制作用；

(3)抑制cyclin D的表达：所述PI3K抑制剂在多种骨髓瘤和白血病细胞株中抑制了cyclin D1、D2、D3的mRNA转录和蛋白表达，从而使细胞周期阻滞在G0/G1期；

(4)抑制血液肿瘤细胞的增殖：所述PI3K抑制剂可抑制多发性骨髓瘤细胞、白血病细胞、实体瘤(例如卵巢癌和头颈癌等)的生长；

(5)抑制肿瘤生长同时毒性小：所述PI3K抑制剂连续用药10天，显著抑制了荷瘤小鼠的肿瘤生长；同时，所述PI3K抑制剂对正常造血细胞的生长无明显抑制作用；在发挥抗肿瘤作用的同时，对荷瘤小鼠的体重也没有明显影响；

(6)诱导血液肿瘤细胞凋亡：细胞经Annexin V 488和PI(碘化丙啶)双染后，流式细胞仪检测到早期凋亡细胞所占的比例显著升高；此外，活化的caspase-3、PARP的表达水平也明显升高。

因此，本发明同时要求保护所述PI3K抑制剂在制备抗肿瘤药物中的应用，优选的技术方案中，所述肿瘤为血液肿瘤。

本发明同时要求保护一种抗肿瘤药物，所述抗肿瘤药物的活性成分为2-(4-氟苯基)-3-硝基-8-氧-乙基-2-氢-苯并吡喃；优选的技术方案中，所述肿瘤为血液肿瘤。

上述技术方案中，所述抗肿瘤药物还包括本领域技术人员公知的辅助配料，所述肿瘤放射治疗增敏药物的剂型包括：口服胶囊型、口服片剂型、静脉注射剂型、局部注射剂型、滴剂等多剂型。所述给药方式包括口服方式或注射方式等等。

由于上述技术方案运用，本发明与现有技术相比具有下列优点：

(1)本发明所述PI3K抑制剂不仅可以抑制PI3K，干扰PI3K/AKT信号通路，而且可对多种肿瘤，尤其是恶性血液病有很好的治疗作用，既能有效地控制肿瘤细胞的增殖，诱导其凋亡，对肿瘤具有抑制和治疗作用；并且对PI3K的抑制作用与诱导肿瘤细胞凋亡的作用之间有联系；