[发明专利]利用防氧化效果高的溶剂生产还原型辅酶Q10的方法

说明书

本申请是申请日为2002年07月15日、申请号为02814136.9(国际申请号为PCT/JP02/07143)、发明名称为“利用防氧化效果高的溶剂生产还原型辅酶Q₁₀的方法”的发明申请的分案申请。

技术领域

本发明涉及合成还原型辅酶Q₁₀的方法和使还原型辅酶Q₁₀结晶的方法。与氧化型辅酶Q₁₀相比，还原型辅酶Q₁₀显示高水平的口服可吸收性，是可用作食品、功能性营养食品、特定保健食品、营养添加剂、营养剂、饮料、饲料、动物药、化妆品、药品、治疗药、预防药等成分的化合物。

背景技术

氧化型辅酶Q₁₀是一种广泛分布在生物界中的苯醌衍生物，由于它的维生素样功能，也被称为维生素Q，是在恢复已被削弱的细胞活性至其健康条件中，以及在使机体复原中充当营养剂的一种成分。另一方面，还原型辅酶Q₁₀是从氧化型辅酶Q₁₀减少两个电子衍生而来，是白色晶体，而氧化型辅酶Q₁₀是橙色晶体。还原型辅酶Q₁₀和氧化型辅酶Q₁₀已知位于线粒体、溶酶体、高尔基体、微粒体、过氧化物酶体和细胞膜等部位，作为电子传递系统的组分，参与ATP的产生与活化、体内抗氧化活性和膜的稳定化；它们因而是维持机体功能所不可缺少的物质。

已知还原型辅酶Q₁₀可以借助按照常规方式生产辅酶Q₁₀加以制备，例如合成，发酵，或者从天然产物中提取，浓缩来自色谱法的含有还原型辅酶Q₁₀的洗脱部分(J对A-10-109933)。在这种场合下，正如上面引用的出版物所述，可以在利用常规还原剂、例如硼氢化钠或连二亚硫酸钠(sodium dithionite)还原包含在还原型辅酶Q₁₀中的氧化型辅酶Q₁₀之后进行色谱浓缩，或者可以使上述还原剂与现有的高纯级辅酶Q₁₀(氧化形式)反应，来制备还原型辅酶Q₁₀。不过，如此得到的还原型辅酶Q₁₀不能总是处于高纯状态，而是趋于以低纯度结晶性、半固体或油性产物存在，含有氧化型辅酶Q₁₀等杂质。

JP-A-57-70834公开了一种合成还原型辅酶Q₁₀的实例，将辅酶Q₁₀溶于己烷，向该溶液加入连二亚硫酸氢钠，然后搅拌。不过，使用硫代硫酸钠作为还原剂的量高达辅酶Q₁₀重量的两倍。因而，这类合成方法面临经济上的问题，以及随后纯化工艺上的复杂性问题。

还原型辅酶Q₁₀容易被分子氧氧化为氧化型辅酶Q₁₀。在商业生产规模上，完全地消除氧是非常难以实现的，此外，个别操作需要相当长的时间阶段，不象实验室规模的生产，因此残留的氧发挥较大的不利影响。有关氧化作用直接与收率和质量问题有关，因为生成了几乎不可消除的氧化型辅酶Q₁₀，并随即掺杂在产物中。为了获得晶体形式的高纯还原型辅酶Q₁₀，重要的是充分保护还原形式免受上述氧化作用。

发明概述

鉴于上述，本发明的目的是提供方便、有效的合成高质量还原型辅酶Q₁₀和使其结晶的方法。此外，本发明的另一目的是提供杰出的获得晶体形式的高质量还原型辅酶Q₁₀的方法，适合在商业规模上生产。

本发明人进行了广泛研究，结果发现，当置于特定的溶剂中时，还原型辅酶Q₁₀被有利地保护起来，免受分子氧的氧化作用，基于这项发现，他们完成了本发明。

因而，本发明提供生产还原型辅酶Q₁₀的方法，

该方法包含使用选自除己烷以外的烃、脂肪酸酯、醚和腈的至少一种作为溶剂，通过使氧化型辅酶Q₁₀还原来合成还原型辅酶Q₁₀。

本发明还提供生产还原型辅酶Q₁₀的方法，

该方法包含在脱氧气氛中使用烃作为溶剂，借助氧化型辅酶Q₁₀的还原来合成还原型辅酶Q₁₀。

本发明进一步提供使还原型辅酶Q₁₀结晶的方法，