[发明专利]合成茚地普隆的方法

权利要求书

1.一种合成茚地普隆的方法，其特征在于包含以下步骤：

1)在甲醇或乙醇有机溶剂中，无水条件下，于0℃～室温下，乙酰噻吩8先与碱金属烷氧化物反应，再与甲酸酯反应，得到碱金属β-酮噻吩基丙醛烯醇盐32；

2)步骤1)中得到的碱金属β-酮噻吩基丙醛烯醇盐32在质子酸作用下与盐酸羟胺反应得到5-(2-噻吩)异恶唑10；

3)0℃～120℃下，步骤2)中得到的5-(2-噻吩)异恶唑10与N，N-二甲基甲酰胺二甲缩醛反应得到α-[(二甲氨基)亚甲基]-β-酮-2-噻吩丙烯腈11；

4)在无水乙醇或甲醇有机溶剂中，于20℃～100℃下，步骤3)中得到的α-[(二甲氨基)亚甲基]-β-酮-2-噻吩丙烯腈11在碱金属氢氧化物氢氧化钠或氢氧化钾的作用下与硫酸氨基胍盐反应得(3-氨基-1H-吡唑-4-基)-2-噻吩甲酮5；

5)以水做为反应介质，反应温度为5～100℃下，步骤4)所得到的(3-氨基-1H-吡唑-4-基)-2-噻吩甲酮5在酸性条件下与碱金属3-(N-甲基-N-乙酰基)胺基-β-酮苯基丙醛烯醇盐4缩合得到茚地普隆。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤1)中所述的碱金属烷氧化物为乙醇钠或甲醇钠。

3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤1)中所述的甲酸酯为甲酸乙酯或甲酸甲酯，所述的乙酰噻吩8与碱金属烷氧化物和甲酸酯的摩尔比为1∶1～2∶1～3。

4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤2)中所述的质子酸为浓盐酸和浓硫酸。

5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤2)中所述的碱金属β-酮噻吩基丙醛烯醇盐32与盐酸羟胺和质子酸的摩尔比为1∶1～2∶1～3。

6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤3)中所述的5-(2-噻吩)异恶唑10与N，N-二甲基甲酰胺二甲缩醛摩尔比为1∶2～4。

7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤4)中所述的α-[(二甲氨基)亚甲基]-β-酮-2-噻吩丙烯腈11与碱和硫酸氨基胍盐摩尔比为1∶1～3∶1～2。

8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤5)中所述的(3-氨基-1H-吡唑-4-基)-2-噻吩甲酮5与碱金属3-(N-甲基-N-乙酰基)胺基-β-酮苯基丙醛烯醇盐4和酸的摩尔比为1∶1～1.5∶10～20。

9根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤5)中所述的酸性条件中采用的酸为浓盐酸或醋酸，其中水∶酸重量比为2～15∶1。

10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤5)中所述的酸性条件水与浓盐酸的重量比为3～15∶1，水与醋酸的重量比为2～10∶1。