[发明专利]Bcl-2蛋白的N-取代嘧啶磺酰基-取代苯甲酰胺类小分子抑制剂及其应用

说明书

本发明涉及N-取代嘧啶磺酰基-取代苯甲酰胺类化合物，涉及其制备方法，涉及其作为Bcl-2蛋白家族抗细胞凋亡成员(如Bcl-2、Bcl-x_L、Mcl-1等)抑制剂的用途，用于治疗与Bcl-2蛋白家族抗细胞凋亡成员高表达有关的疾病或症状中的用途，用于治疗肿瘤中的用途，以及做为增效剂与其它抗肿瘤药物合用治疗肿瘤中的用途。 

近年来的研究发现，细胞调亡与肿瘤发生及耐药产生有密切关系。而Bcl-2蛋白家族在细胞凋亡通路起重要的调节作用。它可以分为抗凋亡成员(如Bcl-2、Bcl-x_L、Mcl-1等)和促凋亡成员两类。研究表明抗凋亡成员是通过其表面的疏水凹槽与促凋亡成员的Bcl-2蛋白家族保守区域(BH)3结合而发生相互作用，来调节细胞正常的生理凋亡。 

Bcl-2蛋白家族抗细胞凋亡成员被发现在许多肿瘤中过度表达，是肿瘤产生及发生耐药的重要原因之一。通过抑制肿瘤细胞中过度表达的抗细胞凋亡成员的抗凋亡作用，恢复其正常的凋亡通路及增加其对化疗放疗的敏感性是治疗肿瘤的新策略。针对Bcl-2的反义核苷酸药物(Genasense)现已进入Ⅲ期临床研究，它的临床数据证实了这一治疗策略的良好选择性及具有提高化疗放疗药物敏感性的作用。但由于反义核苷酸药物具有固有缺陷，小分子抑制剂将更适于临床应用。 

从Bcl-2蛋白家族发挥作用的分子机制可见，小分子抑制剂通过结合于抗凋亡成员表面疏水凹槽，可以干扰促凋亡成员BH3区域与之结合起到促进细胞凋亡的作用。目前，抗肿瘤的Bcl-2蛋白小分子抑制剂研究成为热点，陆续报道了一些不同结构类型的小分子抑制剂。本发明中的有关化合物，作为Bcl-2蛋白家族抗细胞凋亡成员抑制剂，及其在抗肿瘤方面的应用未见报道。 

本发明的目的在于提供能够选择性抑制Bcl-2蛋白家族抗细胞凋亡成员(如Bcl-2、Bcl-x_L、Mcl-1等)，恢复肿瘤细胞正常的凋亡通路及增加其对化疗放疗的敏感性的化合物。 

更具体而言，本发明第一方面涉及式Ⅰ的N-取代苯甲酰基-嘧啶磺酰胺类化合物，其立体异构体，其药用盐，其水合物或其溶剂化物， 

其中 

R₁取代位置可位于2位或3位，为氢原子，羟基，氨基，卤素，C₁～C₅直链或支链烷基，C₁～C₅烷酰基，C₁～C₅烷氧基团，C₁～C₅烷酰胺基。 

R₂基团是氢原子，C₁～C₇直链或支链烷基，未取代或取代五～六元芳香单环或稠环芳香烃基(优选萘基，吲哚基)，C₃～C₆环烷烃基，或XR₅(Ⅱ)，或NR₅R₆(Ⅲ)。其中，X是O，S，羰基，砜基或亚砜基；R₅，R₆各自独立的为氢原子，C₁～C₇直链或支链烷基，未取代或取代芳香烃基(优选五～六元芳香单环，萘基，吲哚基)，C₃～C₆环烷烃基，或式Ⅳ所示基团： 

(CH₂)_nYR₇(Ⅳ) 

其中，n＝1-7；Y是O，S，NH，羰基，砜基或亚砜基；R₇是氢原子，C₁～C₇直链或支链烷基，未取代或取代五～六元芳香单环或稠环芳香烃基(优选萘基，吲哚基)。