[发明专利]茚并喹啉酮类化合物及其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明涉及医药技术领域，更具体而言，本发明涉及一类茚并喹啉酮类化合物，本发明还涉及该类化合物的制备方法及其在制备抗肿瘤药、抗真菌药和抗病毒药物中的用途。 

背景技术

恶性肿瘤是严重威胁人类生命和生活质量的主要疾病之一。据2007年底卫生部公布的数据，恶性肿瘤已经成为我国城乡居民的第一死因。近年来，肿瘤化疗取得了相当大的进步，肿瘤患者生存时间明显延长，特别是对白血病、恶性淋巴瘤等的治疗有了较大突破，但对危害人类生命健康最严重的、占恶性肿瘤90％以上的实体瘤(包括肺癌、肝癌、膀胱癌及结肠癌等)的治疗依然未能达到满意效果。 

随着生命科学研究的飞速进展，肿瘤机制被逐步阐明，相继出现了抑制肿瘤生长因子、干预肿瘤信号传导、抑制肿瘤血管生成以及诱导肿瘤细胞凋亡等新方向；但是，由于恶性肿瘤的发病机制非常复杂，近年的临床实践表明它们只有和细胞毒药物联合应用才能取得较好的临床疗效。因此，以肿瘤细胞中与分化增殖相关的关键酶作为药物筛选靶标，发现选择性作用于特定靶点的高效、低毒、特异性强的新型抗癌药物具有重要意义。 

拓扑异构酶Ⅰ(Top1)已成为设计新型抗癌药物的关键靶酶之一。它是细胞生存的必需酶，参与DNA复制、转录、重组、修复的全过程；而且多种肿瘤细胞中尤其是肺癌、胃癌、结肠癌、卵巢癌等Top1的含量明显高于正常细胞。这些都使得Top1抑制剂类药物不仅疗效高、抗瘤谱广，而且对肿瘤细胞还具有很好的选择性，现已被美国国家癌症研究所列为重点研究的六大类抗肿瘤药物之一。 

在各类Top1抑制剂中，喜树碱(CPT)类衍生物研究最为深入，也是最经典的Top1特异性的抑制剂，已成为近年来抗肿瘤药物研究的一个亮点。该类化合物中，伊诺替康(CPT-11)和拓扑替康已成功上市，被用于转移性的结直肠癌和顽固性的卵巢癌等的治疗，取得了良好的疗效。因此，喜树碱衍生物与紫杉醇和维甲酸类化合物已被誉为二十世纪90年代抗癌药物的三大发现。然而，该类化合物还存在如下突出问题：1)体内代谢不稳定，活性必需的E环内酯结构在人体内过快地水解成羧酸盐形式，羧酸盐形式不仅对Top1无效，而且更易与人血清白蛋白结合；2)Top1切割复合物(Top1cc)需要维持一定长的时间才能转化为DNA损伤，然而喜树碱易于从Top1cc解离，因此临床上使用喜树碱类药物时必须延长静滴时间；3)水溶性差，喜树碱独特的五环共轭平面结构具有较强的疏水性，导致其水溶性较差；4)喜树碱类药物存在一定的毒副作用，比如白细胞减少、恶心、呕吐等，限制了安全剂量并进而限制了药物疗效；5)耐药性，现在已有数个Top1的喜树碱耐受突变株报道，最常见的有Asn722，Arg364等的突变均可导致喜树碱耐药性的产生。 

非喜树碱类Top1抑制剂已经成为近年来抗癌药研究热点。Indolocarbazole类化合物是目前研究较为深入的一类，该类化合物中的J-107088(Edotecarin)已进入临床研究，然而有研究 表明该类化合物并不是Top1特异性的抑制剂，还有抑制蛋白激酶C或检查点激酶Chk-1的活性。此外，LuotonineA、Lamellarin D也是近年来从自然界分离得到的Top1抑制剂，但它们大都存在结构复杂、特异性差、毒副作用较大等问题，目前临床广为使用的仍然只有喜树碱类抗肿瘤药物。 

在非喜树碱类Top1抑制剂中，茚并异喹啉类化合物日益引起人们的关注。该类化合物中，NSC 314622在1978年被美国普渡大学Cushman课题组首次合成得到，发现具有较强的抗肿瘤活性。但其研究作用机制一直都不清楚。直到1998年NCI的Pommier等发现Top1是茚并异喹啉类抗肿瘤化合物的作用靶点。这一结果的阐明推动了对该类化合物的深入研究。Cushman课题组和NCI合作，迄今已合成了四、五百个茚并异喹啉类化合物，进行了系统的Top1抑制作用以及抗肿瘤活性研究，阐明了该类化合物的构效关系，获得了该类化合物与Top1-DNA共价复合物的晶体结构。茚并异喹啉类化合物中，NSC 706744，NSC 725776和NSC724998显示了突出的体外、体内抗肿瘤活性和Top1抑制活性，其中后二者已进入NCI的临床研究。 

代表性的茚并异喹啉类化合物