[发明专利]*酮类化合物在制备治疗胆汁淤积的药物中的应用

说明书

技术领域

本发明及酮类化合物在制备药物中的运用，更具体的说涉及酮类化合物在制备治疗胆汁淤积的药物中的应用。

技术背景

正常生理情况下，胆汁的形成有赖于肝细胞血窦面基底膜上的Na⁺-牛磺酸共转运多肽[sodium-taurocholate cotransporting polypeptide，NTCP/Ntcp(按国际统一标准NTCP为人类种属转运蛋白，Ntcp为啮齿类动物种属转运蛋白，下同)]，有机阴离子转运蛋白(organicanion transportingprotein，OATP/Oatp)，多耐药相关蛋白3(muhidrugresistance.associated protein3，MRm/Mrp3)，多耐药相关蛋白4(multidrug resistance-associated protein4，MRP4/Mrp4)和小胆管侧肝细胞毛细胆管膜上分布的胆盐输出泵(canalicularbile salt-export pump，BSEP/Bsep)，多耐药相关蛋白2(muhidrugresistance-associated protein，MRP2/Mrp2)，多耐药糖蛋白1(muhidrug resistance-1P-glycoprotein，MDR1/Mdr1)，多耐药糖蛋白2(muhidrug resistance-2P-glycoprotein，MDR2/Mdr2)，多耐药糖蛋白3(muhidrug resistance-3P-slycoprotein，MDR3/Mdr3)等多种转运体来完成。

内毒素血症、药物性肝脏损害、原发性胆汁性肝硬化、原发性硬化性胆管炎、胆道梗阻、肝移植、肝叶切除等内外科疾病常并发胆汁淤积的病理改变。转录、转录后调控失常引发的上述转运蛋白在胞膜上表达、定位的异常在胆汁淤积的发生中起了关键作用。对肝细胞膜转运蛋白转录、转录后调控的深人研究以揭示上述疾病中胆汁淤积发生的分子学机制是近年来的研究热点。

胆汁酸是胆汁的主要成分，具有重要的生理功能，也是胆汁淤积状态下致机体损失的主要因素。机体内胆汁酸在正常状态下处于稳定状态。而这种稳态的维持主要依靠肝细胞膜上的胆酸相关转运蛋白。胆汁淤积发生时，肝细胞膜胆酸转运蛋白会发生适应性改变，如与胆酸摄入相关的小管面膜转运蛋白NTCP表达下降，与胆酸排泌相关的基地侧膜MRP3、MRP4表达上调。其中，MRP3、MRP4的适应性表达上调，能够促进肝细胞内胆汁酸、胆红素等从基地侧膜排泌至体循环血液，最后经由尿液排除体外，被认为是胆汁淤积状态下机体自我防御的主要机制。大量证据表明，若干肝细胞膜转运体的表达是受转录后调控的，肝细胞池内转运蛋白多种归巢信号刺激其由胞内向胞膜上定位及功能性表达。

发明内容

本发明的目的就在于提供酮类化合物在制备治疗胆汁淤积的药物中的应用。

所述的酮类化合物为8-O-[β-D-吡喃木糖-(1-6)-β-D-吡喃葡萄糖]-1，7-二羟基-3-甲氧基酮、1，7，8-三羟3-甲氧基酮、1，8-二羟基-3，5-二甲氧基酮、1-羟基-2，3，4，8四甲氧基酮、1-基-2，3，8三甲氧基酮、1-基-2，3，4，5四甲氧基酮和1-羟基-2，3，5三甲氧酮中的一种或一种以上的组合；

其中，8-O-[β-D-吡喃木糖-(1-6)-β-D-吡喃葡萄糖]-1，7-二羟基-3-甲氧基酮的化学结构式为：

7，8-三羟基-3-甲氧基酮的化学结构式为：

1，8-二羟基-3，5-二甲氧基酮的化学结构式为：

1-羟基-2，3，4，8四甲氧基酮的化学结构式为： 

1-羟基-2，3，8三甲氧基酮的化学结构式为：

1-羟基-2，3，4，5四甲氧基酮的化学结构式为：

1-羟基-2，3，5三甲氧基酮的化学结构式为

本发明的有益技术效果是：通过体外实验显示酮类化学成分对于肝细胞膜胆酸转运蛋白会发生适应性改变具有活性，可用于治疗内毒素血症、药物性肝脏损害、原发性胆汁性肝硬化、原发性硬化性胆管炎、胆道梗阻等病症。

具体实施方式