[发明专利]一种普萘洛尔及其盐类口服择时控释微丸制剂

说明书

技术领域

本发明涉及普萘洛尔及其盐类口服制剂，具体地说是普萘洛尔盐类口服择时控释微丸制剂的剂型组成及该制剂的制备方法。

技术背景

随着时辰药理学、时辰治疗学的研究发展，人们发现许多疾病的发作都呈现明显的昼夜节律变化，尤其、心绞痛、心肌梗塞等心血管疾病，这些疾病的发病率和死亡率在凌晨最高。若根据这些疾病发作的生物节律性，选择最佳的给药时间，可使药物在最需要的时候，以最小的治疗剂量发挥最大的治疗效果，同时最大程度地降低毒副作用。择时控释式给药系统又称智能给药系统，是根据时间药理学及时辰药代动力学原理，定时释放有效剂量药物的新剂型。择时控释制剂具有普通制剂或缓释制剂不可比拟的优点，它可以根据病人发病的节律性提前服药，使服药时间与释药时间有一个与生理周期相匹配的时间差，从而预防发病，降低药物的不良反应，且不易产生耐受性，提高病人治疗的顺应性，是现代药剂学研究的新模式。

普通制剂一般需要日服多次(3～4次)且血药浓度波动较大且不能保证在疾病发作时相应的血药浓度；一般的缓释制剂或控释制剂可长时间维持稳定的血药浓度，却不能满足疾病发作节律性的需要，也不能分离药物的治疗作用及毒副作用，反而在某种程度上加重了不了反应的发生，以至于降低了疗效。尤其是对首过作用影响大，导致大量降解药物，缓释会使降解量增加，继而降低药物的生物利用度。此外，药物与受体相互作用，长期刺激使其敏感性下降，产生耐受，也会降低疗效。

生理状态下，人体血压多表现为夜低昼高型：即夜间血压水平较低，自清晨觉醒前后人体血压迅速增高，并于白天有两个峰值(9:00和19:00时)，下午有个稍低点(15:00时)，日间一直维持较高水平，夜间血压进一步下降，于凌晨3～5时达到其谷值。在夜间睡眠过程中正常人体血压较日间下降10％～20％，但在正常部分人群中，其夜间血压并无明显下降。习惯上人们将前者称为杓型血压，将后者称为非杓型血压。研究发现另有少数人群夜间血压下降幅度过大(超过20％)，称之为深杓型或超杓型。血压的这种昼夜节律特征是生命体所固有的^[2]，睡眠觉醒周期或休息运动周期只是在一定程度上影响着血压的昼夜节律。清晨高血压及相关危险因素对心血管事件产生极其重要的影响。控制高血压患者清晨血压的上升，可以减少病人心血管时间的发生，对改善高血压患者的生活质量，减少死亡率有很重要的意义。

时辰药理学研究表明：人体血压、心律在入眠时处于生理低期，睡醒时血压和心律急剧上升，较易发生心脏和局部缺血。较理想的给药模式是按照生理和治疗需要定时定量释药。传统的常规缓释制剂给药时药物在体内缓慢、恒速释放所产生的持续高浓度，以及由此导致的受体敏感性降低和细菌耐药性的产生。择时控释给药系统可选择疾病发作的重要时刻，在预定时间内达到较高、有效血药浓度，从而保证疗效，减少副作用，同时减少给药次数，增加患者的顺应性。

择时控释制剂将时间因素引入治疗机制，配合生理节律释放药物，从而预防发病、减轻药物不良反应、提高患者的顺应性，是现代药剂学研究的新模式。该释药系统特别适于晨、夜发生性疾病(如脑梗死、心绞痛等)的治疗。目前研究较多的为定时爆破释药系统，即间隔一定时滞后迅速释放有效剂量的药物。而对于心血管及高血压患者，从凌晨特别是起床前后至中午11、12时，疾病的发作频率较高，为使血药浓度水平在该时段处于治疗范围，治疗实践认为最佳给药时间为凌晨2、3时。鉴于此，服用后在体内预留3～5h的释药时滞，然后维持适当的缓释过程的制剂，即择时控释制剂应运而生。

目前普萘洛尔盐类开发的制剂很多，中国药典2010年版收载的有片剂和注射剂，USP27收载有缓释胶囊(24小时)、及普通片。在我国缓释片、缓释胶囊均有上市。2003年由信赖制药研制的盐酸普萘洛尔择时控释胶囊(商品名为InnoPran)，在美国由FDA批准上市，该产品是唯一可以睡前服用的抗高血压药物。该产品与本发明实施例1样品体外释放曲线接近，且Beagle犬体内试验生物等效，但该产品与本品的控释机制有着实质的区别。