[发明专利]芳香2-丁醇类化合物及其医药用途

说明书

技术领域

本发明涉及芳香2-丁醇类化合物，其光学异构体、消旋体、非对映异构体及其药学可接受的盐。本发明还涉及制备式I化合物的方法、含有上述化合物的药用组合物以及所述化合物用于抗结核杆菌的用途。

背景技术

继艾滋病之后，结核病又是一危害世界的重大感染性疾病，每年造成2-3百万的患者死亡。世界上已有1100万人综合感染了爱滋病毒和结核杆菌，艾滋病患者发病同时，由于免疫力低下，此前一度休眠的结核杆菌便大肆泛滥，而且随着感染艾滋病毒的人数的与日俱增，结核的感染率又了抬头的趋势。由于种种原因，近40年来没有任何上市的药物。虽然现有的一线抗结核用药能很大程度上遏制着结核杆菌的蔓延，但是随着耐药性菌株的增多以及交叉耐药出现，前景不容乐观。此外，现用于临床的抗结核药物的治疗周期都在6个月以上，如此长的治疗时间不但患者很难坚持下来，而且使得耐药菌株的数量不断增多，因此必须要有快速治疗的抗结核药物。鉴于此，本技术领域需要发展全新结构和作用于新靶点的抗结核药物。

ATP合成酶作为一个全新的抗结核靶点，有着很好的应用前景。新型芳香2-丁醇类化合物就是针对此靶点设计的抗结核杆菌化合物。

发明内容

本发明的目的是寻找并开发结核杆菌ATP合成酶的抑制剂，通过抑制结核杆菌ATP合成酶，治疗结核病，耐药结核病和耐多药结核病。本发明人经过研究发现，本发明提供的新型芳香2-丁醇类的式I化合物具有很好的抗结核杆菌的作用。本发明基于上述发现而得以完成。

为此，本发明第一方面提供式I化合物，及其光学异构体、消旋体、非对映异构体、药学可接受的盐、溶剂合物：

其中：

R₁表示氢或者表示选自下列的基团：卤素(例如氟、氯、溴、碘)、羟基、烷氧基、甲氧基、硝基、氨基、烷基；

R₂表示氢或者表示1至5个(例如1-4个、1-3个、或1-2个)各自独立地选自下列的基团：卤素(例如氟、氯、溴、碘)、羟基、烷氧基、甲氧基、硝基、氨基、烷基；

R₃表示苯基、萘基和杂环基，所述苯基、萘基和杂环基任选被一个或多个(例如1-5个、1-4个、1-3个、或1-2个)各自独立地选自下列的取代基取代：卤素(例如氟、氯、溴、碘)、羟基、烷氧基、甲氧基、硝基、氨基、烷基。

在本发明中，术语“烷基”在单独提及时，可以是指具有任何碳原子数的直链或支链烷基，特别是指包含1-20个碳原子(例如1-15个、1-10个、1-8个、1-6个、1-5个、1-4个、1-3个、或1-2个)的直链或支链烷基。在一个实施方案中，本发明所述术语“烷基”在单独提及时，是指包含1-8个碳原子(例如1-6个、1-5个、1-4个、1-3个、或1-2个)的直链或支链烷基。

在本发明第一方面的一个实施方案中，提供式I的化合物，及其光学异构体、消旋体、非对映异构体、药学可接受的盐、溶剂合物：

其中：

R₁代表氢、卤素、羟基、甲氧基、硝基、烷基，优选氢、卤素、甲氧基，特别优选氢、溴、甲氧基；

R₂代表邻、间、对位取代的氢、卤素、羟基、甲氧基、烷基，优选邻、间、对位取代的氢、卤素、烷基，特别优选对位取代的氢、氯、氟、甲基；

R₃代表苯基、取代苯基、萘基、杂环基、取代杂环基，优选苯基、取代苯基、萘基，特别优选苯基、2-溴苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、2，4-二氟苯基、3，5-二氟苯基、萘基。

在本发明第一方面的一个实施方案中，提供提供式I化合物，及其光学异构体、消旋体、非对映异构体、药学可接受的盐、溶剂合物：

其中：

R₁表示氢或者表示卤素(例如氟、氯、溴、碘)；

R₂表示氢或者表示1至3个(例如1-2个)各自独立地选自卤素(例如氟、氯、溴、碘)的基团；

R₃表示苯基、萘基和杂环基，所述苯基、萘基和杂环基任选被一个或多个(例如1-3个、或1-2个)各自独立地选自卤素(例如氟、氯、溴、碘)取代基取代。

在本发明第一方面的一个实施方案中，提供选自下面的化合物及其光学异构体、消旋体、非对映异构体、药学可接受的盐、溶剂合物：

(1)1-苯基-2-(1-萘基)-1-[2-(3-甲氧基)萘基]-4-(N，N-二甲氨基)-2-丁醇