[发明专利]吡咯酰胺类化合物及其在制备抗恶性肿瘤药物中的用途

说明书

技术领域

本发明涉及吡咯酰胺类化合物以及它们在制备抗恶性肿瘤药物中的用途。

背景技术

恶性肿瘤的生长和转移与肿瘤区域的血管密切相关。肿瘤血管生成(tumor angiogenesis)是肿瘤细胞的浸润、迁移、增殖的重要过程。血管内皮生长因子(vaseular endothelial cell growth factor，VEGF)是内皮细胞特异的有丝分裂原和血管通透性因子，它在原发肿瘤的生长、转移肿瘤的形成及血管生长中都起着重要作用。VEGF及其酪氨酸激酶受体VEGFR在肿瘤的新生血管生成，维持肿瘤中既存的血管方面具有极其重要的作用，是阻断肿瘤新生血管生成中的重要靶点。以VEGF及其受体为靶点，通过制备相应的抑制剂或拮抗剂抑制VEGF或VEGFR表达，或阻止二者结合，或阻断该信号传导途径的其它环节从而达到遏制肿瘤生长和转移的目的。

另外，研究还表明血小板源生长因子(platelet-derived growthfactor，PDGF)和其受体(platelet-derived growth factor receptor，PDGFR)涉及多种肿瘤的发病机制并在血管生成中起重要作用。血小板源生长因子(PDGF)经由其受体(PDGFR)而表现其细胞效应。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种噻唑酰胺类化合物以用于制备抗恶性肿瘤药物。

为解决以上技术问题，本发明采取如下技术方案：

具有通式(I)的化合物及其可药用盐：

上述的式(I)中：

R₀₁、R₀₂、R₀₃、R₀₄、R₀₅、R₀₆、R₀₇、R₀₈、R₀₉、R₁₀、R₁₁、R₁₂、R₁₃、R₁₄、R₁₅、R₁₆、R₁₇、R₁₈、R₁₉独立地为氢或氘；

R_N1、R_N2、R_N3、R_N4独立地为选自下列基团中的一种：

H、OH、CH₂Ra、OCH₂Ra、CORc、CHRdRi、(CH₂)nRj、

其中：

Ra表示H；C1～C5烷基；一个或多个氟原子取代的C1～C8烷基；苯基，其为未取代，或者为一个或多个选自氟、氯、溴、C1～C6烷氧基、C1～C6巯基、C1～C6胺基的基团所取代；或者吡啶基，其为未取代，或者为一个或多个选自氟、氯、溴、C1～C6烷氧基、C1～C6巯基、C1～C6胺基的基团所取代；

Rc表示H、CH₂Ra、OCH₂Ra、C2～C12仲胺、CHRd(NHRe)、NReCHRd(COORg)、2-呋喃基、1-联六氢吡啶基或1-吗啉基；

Rd为H或C1～C6烷基；

Re为H、CH₂Rf、C1～C7羰基或C1～C7酯基；

Rg表示H或CH₂Rf；

Rf表示C1～C5烷基；一个或多个氟原子取代的C1～C8烷基；苯基，其为未取代，或者为一个或多个选自氟、氯、溴、C1～C6烷氧基、C1～C6巯基、C1～C6胺基的基团所取代；或者Rf表示吡啶基，其为未取代，或者为一个或多个选自氟、氯、溴、C1～C6烷氧基、C1～C6巯基、C1～C6胺基的基团所取代；

Ri表示NReCHRd(COORg)、OCOCHRd(NHRe)或OCOORg；

Rj表示2-呋喃基、1-联六氢吡啶基或1-吗啉基；

n为1～6之间的整数，Y表示C1～C6烷基。

根据本发明，n优选为2或3。

根据本发明，代表性的化合物有式(Ⅱ)、式(Ⅲ)、式(Ⅳ)、式(Ⅴ)、式(Ⅵ)、式(Ⅶ)以及式(Ⅷ)表示的化合物。