[发明专利]β-咔啉钌配合物及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明涉及药物化学领域，尤其涉及β-咔啉钌配合物及其制备自噬诱导剂作为抗肿瘤药物的用途。

技术背景

1.β-咔啉钌配合物简介

近年来，以具有生物活性的分子作为配体的金属配合物的发展，为追求高效，针对靶向活性的新药设计提供了更为广阔的空间。这类配合物的研究表明，金属的固有属性和生物活性配体分子的结合为克服当前的耐药性途径的可能性提供了线索。

β-咔啉生物碱是一类人工合成和天然化合物，具有包括镇静，抗焦虑，催眠，抗惊厥，抗肿瘤，抗病毒，抗寄生虫和抗菌等广谱生物药理学活性。(曹，彭等。2007年)据报道，β-咔啉生物碱可以通过多种机制发挥抗肿瘤作用的活性，如插入DNA(肖，林等。2001年)，抑制拓扑异构酶I和II(Funayama，Nishio等。1996年)，抑制CDK(细胞周期蛋白依赖激酶)(李，梁等。2007年)和IκB激酶(Castro，Dang等。2003年)。合成出了一类以-1，-3和-9位不同亚基取代的β-咔啉为基本骨架的衍生物以阐释这种化合物的构效关系(曹，彭等。2007)。由于其与苯二氮，咪唑啉，中枢神经系统(CNS)羟色胺受体的亲和力，β-咔啉显示了相当的急性毒性，阻碍了其作为抗癌药物的临床应用。(陈，赵等。2005年)

一定数量的钌化合物已被证明可以显示出显著的抗癌活性，两个钌(III)配合物已成功地进入临床试验阶段，即NAMI-A(Alessio，Mestroni等。2004)([ImH][trans-RuCl₄(DMSO)(Im)]，其中Im＝咪唑，DMSO＝二甲基亚砜和KP1019(Hartinger，Jakupec等。2008)([IndH][trans-RuCl₄(Ind)₂]，其中Ind＝吲唑).Ru(II)。钌(II)也已作为抗癌药物研究物。含不稳定集团如Ru(II)“半三明治”芳烃复合物的化合物显示出在体内和体外双重活性(Bugarcic，Habtemariam等。2009年)。一些α-[Ru(II)(azpy)₂Cl₂](azpy＝2-(苯)吡啶)型复合物相对于顺铂显示出类似甚至更好的细胞毒性潜力(Hotze，Bacac等。2003年)。另据报道，饱和配位的钌(II)多吡啶配合物[Ru(bpy)₂(dppn)]Cl₂带扩展芳香配体在低浓度下针对两株抗肿瘤细胞展现出较强的细胞毒活性(IC50值)。(Schatzschneider，Niesel。2008)。

2.自噬诱导剂用于治疗癌症简介

自噬作用(autophagy)是细胞在饥饿、能量缺乏等代谢压力下的一种生理过程，细胞内的蛋白、细胞器和胞质通过自噬作用被包裹、消化，降解成核苷、氨基酸和脂肪酸循环利用，合成新的大分子和ATP，从而维持细胞的正常代谢和生存。同时，在某些情况下它可以选择性地清除某些细胞成分，如受损或多余的过氧化物酶体、内质网、线粒体、DNA，减少异常蛋白、细胞器的堆积，维持细胞自我稳态。自噬作用不仅具有维持细胞自我稳态、促进细胞生存的作用，过度上调的自噬作用也可以引起细胞死亡，即“自噬性细胞死亡”，也称为II型程序化细胞死亡。

自噬作用在机体的生理和病理过程中都能见到，与人类的多种疾病，尤其是恶性肿瘤存在密切关系。在代谢压力下，肿瘤细胞可以依靠自噬作用维持生存和活性。但在进一步研究中，却发现了自噬抑制与肿瘤的发生存在相关性。通过对自噬作用的研究，进一步揭示了肿瘤发生、发展的潜在机制，为肿瘤的预防和治疗提供了新的思路。