[发明专利]熊果酸酯衍生物及其制备方法与应用

说明书

技术领域

本发明涉及熊果酸的衍生物、熊果酸衍生物的制备方法及熊果酸衍生物的用途。

背景技术

熊果酸(Ursolid Acid，简称UA)即3β-羟基-熊果-12-烯-28-酸(3β-hydroxy-urs-12-en-28-oic acid)，属于五环三萜类化合物，它是自然界中分布较广的天然活性化合物，如杜鹃花科植物雄果的叶、果实，玄参科植物毛泡桐的叶，茜草科植物栀子的果实、龙胆科植物湿生蕾、木樨科植物女贞的叶，紫威科植物毛子草的地上部分等多种不同科、属植物中、其结构式如下所示：

研究表明熊果酸具有抗肿瘤、抗炎，保肝，镇静，抗氧化等多种生物活性。它不仅对多种致癌，促癌物质有抵抗作用，而且能限制多种恶性肿瘤细胞的生长，1990年被日本列为最有希r望的癌化学预防药物之一。由于越来越受到人们的重视，不少人对其进行药理机制研究、结构修饰，从而开发出了一系列药物。例如，公开号为CN1916015A、CN101161670A、CN101157715A的专利申请中，报道了熊果酸衍生物对宫颈癌细胞的抑制活性；公开号为CN1589799A的专利申请中，报道熊果酸在制备抗癌药中的应用；公开号为CN101020062A的专利申请中，报道了通过对熊果酸结构修饰改变它的水溶性和溶血性，当今世界，恶性肿瘤已成为仅次于心血管疾病的第二大人类致死病因，当今抗肿瘤药物研发已经成为热点之一因此，开发出更多的具有抗肿瘤活性的熊果酸衍生物有着重要的意义。

发明内容

本发明的目的是以熊果酸为先导化合物，合成熊果酸衍生物，以便开发出新的具有更好药理活性的抗肿瘤类药物。

本发明所述熊果酸衍生物为熊果酸1-乙酰基-3-取代苯基-4，5-二氢-5-苯酚酯和熊果酸4’-取代基-4-查尔酮酯，其特征在于结构式如下：

所述烃基为甲基(Me)；所述醚为甲醚(MeO)；所述卤素为氟或氯。

本发明通过实验证明熊果酸1-乙酰基-3-取代苯基-4，5-二氢-5-苯酚酯和熊果酸4’-取代基-4-查尔酮酯与熊果酸相比，部分化合物抗肿瘤活性更强，可以作为抗肿瘤药物的药用活性成分开发出药效更好的新药。

本发明所述熊果酸1-乙酰基-3-取代苯基-4，5-二氢-5-苯酚酯和熊果酸4’-取代基-4-查尔酮酯的制备方法是利用对羟基苯甲醛与苯乙酮或取代苯乙酮在乙醇的氢氧化钠溶液中发生施密特-克莱森缩合得到4’-取代基-4-羟基查尔酮；在冰乙酸存在下，4’-取代基-4-羟基查尔酮与水合肼发生1，4-Michael加成，经关环、分子内脱水，酯化得到熊果酸衍生物熊果酸1-乙酰基-3-取代苯基-4，5-二氢-5-苯酚酯和熊果酸4’-取代基-4-查尔酮酯，其反应式如下：

上述反应式中，

1：对羟基苯甲醛

5：熊果酸(UA)

2a：苯乙酮

3a：4-羟基查尔酮

4a：4-(1-乙酰基-3-苯基-4，5-二氢-2-吡唑啉-5-基)苯酚

6a：熊果酸4-查尔酮酯

7a：熊果酸1-乙酰基-3-苯基-4，5-二氢-5-苯酚酯

2b：4-甲基苯乙酮

3b：4’-甲基-4-羟基查尔酮的合成

4b：4-(1-乙酰基-3-对甲基苯基-4，5-二氢-2-吡唑啉-5-基)苯酚

6b：熊果酸4’-甲基-4-查尔酮酯

7b：熊果酸1-乙酰基-3-对甲苯基-4，5-二氢-5-苯酚酯

2c：4-甲氧基苯乙酮

3c：4’-甲氧基-4-羟基查尔酮

4c：4-(1-乙酰基-3-对甲氧基苯基-4，5-二氢-2-吡唑啉-5-基)苯酚

6c：熊果酸4’-对甲氧基-4-查尔酮酯

7c：熊果酸1-乙酰基-3-对甲氧基苯基-4，5-二氢-5-苯酚酯

2d：4-氯苯乙酮

3d：4’-氯-4-羟基查尔酮

4d：4-(1-乙酰基-3-对氯苯基-4，5-二氢-2-吡唑啉-5-基)苯酚

6d：熊果酸4’-氯-4-查尔酮酯

7d：熊果酸1-乙酰基-3-对氯苯基-4，5-二氢-5-苯酚酯

2e：4-氟苯乙酮

3e：4’-氟-4-羟基查尔酮

4e：4-(1-乙酰基-3-对氟苯基-4，5-二氢-2-吡唑啉-5-基)苯酚

6e：熊果酸4’-氟-4-查尔酮酯

7e：熊果酸1-乙酰基-3-对氟苯基-4，5-二氢-5-苯酚酯