[发明专利]L-苯福林盐酸盐的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及医药技术领域，是关于工业规模下，通过钌催化的不对称氢化作用制备L-苯福林(L-Phenylephrine)盐酸盐的新方法。

技术背景

L-苯福林是常用的肾上腺素类似物之一，一般以L-苯福林盐酸盐的形式用于制药工业。它在低血压治疗中起类交感神经作用，以及在眼科和鼻科中用作血管收缩剂。手性α-氨基醇-L-苯福林盐酸盐的化学结构式见式I。

式I：

现有技术中已知的L-苯福林盐酸盐的制备方法包括：Tetrahedron Letters，30(1989)，367～370页、Chem.Pharm.Bull.43(5)(1995)738～747页(式II)，以及专利WO2000043345(式III)。

式II：

式III：

在文献“Tetrahedron Letters，30(1989)，367～370页”中，Achiwa等人在催化剂[Rh(COD)Cl]₂/(2R，4R)-4-(双环己基膦)-2-(二苯基膦基甲基)-N-甲基-氨基吡咯烷的存在下，对前手性化合物3-苄氧基-2-(N-苄基-N-甲基)-氨基苯乙酮盐酸盐进行不对称氢化，反应完成后，对反应混合液加以浓缩立即将苄基的氮保护基断掉，得到苯福林产物。该方法中除了得到L-对映体外，还得到至少7.5％的D-对映体(85％ee)。该反应所用催化剂与底物的摩尔比为1∶2000。在文献“Chem.Pharm.Bull.43(5)(1995)738～747页”报道中最佳的底物与催化剂摩尔比为1000∶1。

除此之外，在专利WO2000043345中，Franz Dietrich Klinger等人通过将氢化中间体苄基亚德里亚醇盐酸盐转化为游离碱，接着使其在氨/甲醇/水混合液中沉淀出来，从而使其光学纯度达到99％，可以得到符合药用要求的产品。

然而，现有技术中所述的方法因为有许多缺点，因此对工业规模制备L-苯福林并不适用。在文献“Tetrahedron Letters 30(1989)，367～370页”中和文献“Chem.Pharm.Bull.43(5)，(1995)738～747页”报道的方法中，除了使用大量昂贵的催化剂外，还需对产物进行高成本的纯化。

在专利WO2000043345中，虽然能够通过简单的纯化方法得到高ee的产物，但是该方法中使用了昂贵的铑催化剂，该催化剂的昂贵主要是合成的路线很长(大于20步)，所用试剂不稳定，且对反应条件的要求非常苛刻造成的。

本发明克服了现有技术中或上述方法中已知的困难和缺点，可以简单的通过不对称氢化及后处理大量制备L-苯福林盐酸盐，是一种新颖的方法。

本发明的目的是通过使用已知的、廉价的、可以在市场上购买的催化剂配体，经过简单的方法合成本发明所用的催化剂，再使用该催化剂对前手性底物进行不对称氢化及简单的后处理得到符合要求的产品L-苯福林盐酸盐。

本发明特点：

a.本发明的最大特点是低成本。本发明使用了较现有技术及已知方法中极为低廉的、可以直接购买的(R)-BINAP-Ru(II)类催化剂作为不对称氢化催化剂，从而大大降低了整体成本。

该催化剂的制备对溶剂中含氧量及含水量的要求并不严格，从而在一定程度上简化了其过程操作。

b.本发明的另一特点是合成的催化剂为固体，并且在惰性气体保护下可以长期保存，使用时可直接固体投料。从而避免了现有技术及已知方法中现用现制、事先溶解的缺点，使用极为方便。

c.本发明的另一特点是对前手性化合物N-苄基-N-甲基-2-氨基-间羟基苯乙酮盐酸盐或N-苄基-N-甲基-2-氨基-间苄氧基苯乙酮盐酸盐进行脱苄基化作用，得到了更为简单的前手性化合物N-甲基-2-氨基-间羟基苯乙酮盐酸盐，从而使使用Ru-BINAP催化剂进行不对称氢化成为可能。

d.本发明的又一特点是对L-苯福林粗品进行了简单的后处理，从而得到了符合相关要求的产品。该后处理的方法包括：

①使用合适的溶剂对L-苯福林盐酸盐粗品进行重结晶，从而得到符合要求的产品。

②可以使用碱将L-苯福林盐酸盐转化为游离碱，使其在氨/甲醇/水混合物中慢慢沉淀出来，在转化为L-苯福林盐酸盐，可以得到高ee值产物。